编辑推荐：
线粒体在细胞生命活动中至关重要，其功能受损会引发多种疾病。研究人员针对线粒体应激开展研究，发现三酰甘油（TAG）动员对线粒体应激恢复意义重大，该成果为相关疾病治疗提供新思路。
线粒体，这个藏在细胞深处的 “能量工厂”，时刻为细胞的正常运转提供能量，参与着众多重要的生化过程。一旦线粒体功能出现哪怕是轻微的异常，都可能像推倒了多米诺骨牌一样，在细胞层面引发一系列严重后果。许多人类疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、糖尿病和阿尔茨海默病等，都与线粒体功能障碍有着千丝万缕的联系。此外，超过 400 种基因突变与原发性线粒体疾病相关，这些疾病的总体发病率在 1:2,000 - 1:5,000 之间。面对线粒体应激这个棘手的问题，确定细胞适应和克服它的机制，就成为了攻克这些疾病的关键钥匙，同时也为针对癌细胞线粒体的治疗策略提供了新方向。
在这样的背景下，来自华盛顿大学医学院、威斯康星大学麦迪逊分校等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Nature Cell Biology》上，为我们揭示了线粒体应激恢复的重要机制。
研究人员采用了多组学质谱分析（multiomic mass spectrometry profiling）、基因编辑、细胞培养和脂质分析等关键技术。他们对 14 种酵母菌株进行了化学和基因扰动处理，这些菌株有着不同的线粒体蛋白稳态（proteostasis）变化，利用多组学质谱分析技术，从蛋白质、脂质和代谢物等多个层面，全面地分析了细胞的响应情况。在哺乳动物细胞实验中，他们选用了 HAP1 细胞系，通过基因敲除等操作，研究相关基因在应对线粒体应激时的作用。
研究结果如下：
- 多组学分析揭示恢复相关特征：通过对 14 种酵母菌株的多组学质谱分析，研究人员发现，能从线粒体应激中恢复的菌株有一个共同特征，即线粒体含量的补充依赖于三酰甘油（TAG）储存的动员。在实验中，不同生长状况的酵母菌株被分为不同组别，其中组 3 菌株虽有严重但可恢复的生长缺陷，在恢复过程中，其线粒体和氧化磷酸化（OXPHOS）相关蛋白明显增加，mtDNA 水平上升，同时伴随着 TAG 水平的显著下降，而无法恢复的组 4 菌株（如 ssc1 菌株）则没有这种变化。
- TAG 为心磷脂合成供能助力恢复：进一步研究发现，组 3 菌株中 TAG 水平下降是因为其被大量动员，释放出的酰基用于合成心磷脂（CL）。通过用重标记的油酸进行追踪实验，发现线粒体应激后，TAG 来源的酰基优先参与心磷脂的生物合成。缺乏心磷脂合酶 Crd1p 的酵母菌株，在 DOX 处理后无法有效恢复，且不能动员 TAG，这表明心磷脂对于线粒体应激恢复至关重要。
- 脂滴在应激恢复中作用关键：通过共聚焦显微镜观察发现，DOX 处理的酵母细胞中，脂滴体积与线粒体体积密切相关，暗示脂滴可能是 TAG 的来源。对蛋白质、脂质和代谢物的相关性分析表明，脂滴蛋白 Pln1p 与 TAG 水平高度正相关。过表达 Pln1p 会抑制 TAG 分解代谢，导致酵母在 DOX 处理下生长受阻，这凸显了脂滴来源的 TAG 动员在恢复过程中的重要性。
- Tgl3 - 5p 驱动的脂解是关键途径：酵母中 TAG 分解代谢有脂解和脂噬两条途径。研究发现，Tgl3 - 5p 驱动的脂解是酵母应对线粒体应激时 TAG 分解的主要途径。缺乏 Tgl3 - 5p 的酵母突变体（tglΔΔΔ）在 DOX 处理后无法恢复生长，且心磷脂水平不能充分增加，这表明该途径对于克服线粒体应激不可或缺。
- 哺乳动物细胞同样依赖 TAG 动员恢复：在哺乳动物细胞实验中，HAP1 细胞在 DOX 处理后，经历生长滞后但最终能恢复生长，同时伴随着 TAG 储存的消耗。敲除 ATGL（酵母 TGL 基因的哺乳动物功能同源物）会导致细胞无法有效动员 TAG，且敲除 ATGL 与 DOX 处理具有合成致死性，这证明哺乳动物细胞克服线粒体应激同样依赖 TAG 动员。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了线粒体应激恢复的关键机制，即细胞通过动员 TAG 储存，为线粒体脂质生物合成提供酰基，从而促进线粒体生物发生，实现对线粒体应激的恢复。这一机制在酵母和哺乳动物细胞中都保守存在，表明脂质代谢在应对线粒体应激中有着重要作用。研究还发现，不同研究中关于线粒体应激时脂质代谢的结果存在冲突，这说明相关反应途径比之前认为的更加复杂，需要进一步深入研究。此外，本研究首次表明 TAG 动员可能是治疗涉及线粒体应激的人类疾病的有效靶点。未来，通过调节脂质动员途径，有望为线粒体疾病和神经系统疾病的治疗提供新策略，同时也可能为癌症治疗中针对线粒体功能和脂质可用性的联合疗法开辟新方向。这项研究不仅为我们理解细胞应对线粒体应激的机制提供了重要线索，还为相关疾病的治疗带来了新的希望和研究方向。
