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在细胞分裂过程中，染色体错分离导致非整倍体，与基因组不稳定和细胞转化相关，但其激活 p53 的分子机制不明。研究人员通过构建染色体错分离模型，发现核变形、软化及相关变化激活 p53/p21，mTORC2 和 ATR 是关键传感器，该发现有助于理解细胞转化和癌症进展。
细胞分裂如同一场精密的生命之舞，染色体的正确分离是这场舞蹈顺利进行的关键。然而，当出现染色体错分离时，就如同舞蹈中的节奏被打乱，会引发一系列严重的后果。非整倍体（染色体数目异常）就是染色体错分离的产物，它与基因组不稳定以及细胞转化紧密相连，在癌症的发生发展中扮演着重要角色。目前，细胞对非整倍体做出反应并激活肿瘤抑制蛋白 p53 的分子传感器尚不明确，这一知识空白阻碍了我们对细胞命运调控和癌症发展机制的深入理解。为了填补这一空白，来自法国居里研究所（CNRS UMR144 - UMR3664，Institut Curie，Sorbonne Université，PSL Research University，Paris，France）、美国国立卫生研究院等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Cell Biology》上，为我们揭示了其中的奥秘。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞模型构建方面，利用生长素诱导的降解系统（auxin - inducible degron，AID）快速耗尽内源性着丝粒蛋白（CENP - A 或 CENP - C），以此诱导染色体错分离。通过免疫荧光、免疫印迹、荧光原位杂交（FISH）等技术检测相关蛋白表达和染色体状态；借助原子力显微镜（AFM）测量细胞核的机械性能；运用激酶抑制剂库进行筛选，确定参与信号通路的关键分子。
研究结果如下：
- 染色体错分离诱导快速的 p21/p53 激活：研究人员通过 AID 方法在人源细胞中诱导染色体错分离，发现 IAA 处理 CENP - A/C 细胞后，p53 及其下游靶标 p21 稳定表达，且 p21 在有丝分裂错误后 1 - 2 小时开始在细胞核中快速积累，使细胞周期永久停滞在 G1期，这一过程依赖 p53。
- 错分离的细胞核存在异常形状和力学特性：染色体错分离后，细胞核出现明显变形，核膜层和外周异染色质的组装异常，核刚度显著降低。这些变化在有丝分裂退出后立即出现，早于 p21 的积累。
- 染色质结构的恢复可挽救 p53 激活：使用组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂提高异染色质水平，或用 remodelin 改善核形状，均能抑制 p53 和 p21 的激活，表明异染色质改变与 p21/p53 检查点的激活有关。
- 核膜张力触发 p53/p21 激活：测量发现 CENP - A/C 耗尽的细胞在有丝分裂退出时核膜张力升高，增加核膜张力的处理（如细胞压缩、低渗处理）可激活 p21，证明核膜张力是激活机械敏感检查点的关键因素。
- mTORC2 感知核膜应力并调节 ATR 活性：通过激酶抑制剂筛选，发现 mTORC2 和 ATR 的抑制剂可阻止 p21 和 p53 激活。进一步研究表明，mTORC2 和 ATR 在感知核膜张力变化、激活 p53/p21 检查点的信号通路中起关键作用。
- 核包膜检查点普遍感知异常核状态：研究人员诱导表达 progerin（一种导致核变形等异常的蛋白），发现其可在不增加染色体错分离和 DNA 损伤的情况下激活 p53，说明核结构和力学缺陷足以触发 p53 介导的检查点。
- 核软化提高细胞在受限环境中的适应性：实验表明，染色体错分离导致的核软化使细胞更能抵抗受限环境诱导的核破裂，且增强了细胞的迁移和侵袭能力。
研究结论和讨论部分指出，该研究确定了由染色质组织改变引发的核机械检查点。染色体错分离导致染色质与核膜的相互作用异常，使细胞核变软、核膜张力增加，进而被 mTORC2 和 ATR 感知，激活 p53/p21 检查点，阻止非整倍体的传递。这一发现对于理解细胞转化和癌症进展具有重要意义，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。同时，研究还揭示了核软化在提高癌细胞迁移和侵袭能力方面的作用，这可能与癌症的不良预后相关。此外，该研究还表明核包膜应力感知在其他核异常情况下也起作用，为研究细胞衰老和疾病发展提供了新的视角 。总之，这项研究为生命科学和健康医学领域在细胞命运调控、癌症机制研究等方面提供了重要的理论依据和研究方向。
