线粒体YME1L1蛋白酶调控未占据蛋白转运通道(TIM23)的分子机制与质量控制

为解决线粒体蛋白输入障碍引发的细胞应激机制问题，研究人员通过构建DHFR-MIC60融合蛋白的哺乳动物导入阻断系统，发现外膜转运酶(TOM)通道堵塞会特异性激活ATP依赖蛋白酶YME1L1，进而降解内膜转运酶(TIM23)关键组分TIMM17A/TIMM23。该研究揭示了未占据TIM23通道通过C端降解信号(dégron)触发YME1L1介导的质量监控通路，为线粒体稳态维持提供了新机制。

　　

线粒体作为细胞的能量工厂，其正常功能依赖于外膜(TOM)和内膜(TIM23)转运酶复合物介导的蛋白输入系统。最新研究构建了巧妙的实验模型：将二氢叶酸还原酶(DHFR)与内膜蛋白MIC60融合，利用甲氨蝶呤(MTX)稳定DHFR结构域来阻断蛋白输入。有趣的是，这种阻断既未激活经典应激转录因子ATF4，也不受ATAD1或VCP/p97抑制剂影响。

研究亮点在于发现当TOM通道被"堵塞"时，ATP依赖的线粒体蛋白酶YME1L1会迅速响应，特异性清除TIM23通道组分TIMM17A和TIMM23。深入机制表明，未被底物占据的TIM23复合物会暴露TIMM17A碳末端降解信号(dégron)，成为YME1L1的识别靶点。这种精准调控具有重要生理意义：YME1L1缺失会加剧导入阻断导致的细胞生长缺陷，证明其通过清除"闲置"转运通道来维持线粒体功能。该发现为理解线粒体质量控制提供了新视角——YME1L1如同"分子清道夫"，专门处理滞留于TOM复合物或未负载的TIM23通道，防止异常蛋白积累引发的功能障碍。