皮肤表皮代谢重编程驱动对致癌突变的耐受性：解锁皮肤健康新奥秘

在正常组织中，致癌突变普遍存在，但其如何影响组织功能和稳态尚不明晰。研究人员以皮肤上皮干细胞为研究对象，开展了关于致癌突变与细胞代谢关系的研究。结果发现 β -cateningain-of-function（βcatGOF）和 HrasG12V突变会改变细胞代谢，且用二甲双胍干预可影响细胞竞争结果。这为理解肿瘤发生机制提供了新视角。

　　在生命的奇妙旅程中，皮肤作为人体最大的器官，时刻守护着我们的身体。它不仅是抵御外界侵害的坚固屏障，还蕴含着许多生命科学的奥秘。近年来，科学家们发现，在看似正常的人体组织中，竟然隐藏着致癌突变，这些突变就像潜伏的 “定时炸弹”，随时可能引发疾病。然而，令人困惑的是，在许多情况下，这些携带致癌突变的组织却能维持正常的功能和稳态，这背后的机制是什么呢？这成为了生命科学领域亟待解决的重要问题。为了揭开这一神秘面纱，来自耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cell Biology》上。

在这项研究中，研究人员聚焦于皮肤上皮干细胞，旨在探究致癌突变如何影响细胞代谢状态，以及这种影响与细胞竞争结果之间的关系。他们运用了多种先进的技术方法来深入剖析这一复杂的过程。首先，光学氧化还原成像技术发挥了关键作用，该技术通过捕捉细胞内还原型 NAD (P) H 和氧化型 FAD 的内源性荧光，来反映细胞内氧化还原反应的平衡，进而监测细胞代谢状态的动态变化。其次，¹³C 液相色谱 - 串联质谱技术的应用，使得研究人员能够精确分析葡萄糖在细胞代谢中的利用情况，了解代谢通路的变化。此外，研究人员构建了多种基因工程小鼠模型，如携带 β -catenin^fox(Ex3)（βcatGOF）和 Hras^G12V突变的小鼠，通过对这些小鼠的研究，深入探讨致癌突变对细胞代谢和细胞竞争的影响。

研究结果表明，βcatGOF 和 Hras^G12V突变与野生型表皮干细胞相互作用时，会导致氧化还原比值迅速下降，这意味着细胞氧化还原状态更加氧化。具体来看，在 βcatGOF 突变模型中，这种氧化还原差异会持续存在。研究人员通过对 βcatGOF 突变小鼠的研究发现，在诱导突变 5 天后，βcatGOF 突变干细胞（H2BmCherry 阳性）的 NAD (P) H/FAD 比值迅速下降，而相邻的野生型细胞（H2BmCherry 阴性）也会出现比值下降，但幅度较小。随着时间推移，βcatGOF 细胞的 NAD (P) H/FAD 比值维持在较低水平，而野生型细胞的比值逐渐恢复，二者的氧化还原差异逐渐增大。最终，野生型细胞凭借这种代谢优势，在细胞竞争中胜出，逐渐占据更多的基底干细胞层区域，而 βcatGOF 细胞则被逐步淘汰。

在 Hras^G12V突变模型中，情况则有所不同。虽然在突变早期，Hras^G12V细胞也会出现 NAD (P) H/FAD 比值下降，但在 5 - 10 天后，其比值会逐渐恢复，与相邻野生型细胞的氧化还原差异逐渐缩小并趋于平坦。研究人员通过追踪 Hras^G12V突变小鼠皮肤中细胞的代谢变化发现，在诱导突变 5 天后，Hras^G12V细胞的 NAD (P) H/FAD 比值明显低于野生型细胞；然而到了 10 天后，Hras^G12V细胞的该比值显著增加，基本与野生型细胞持平。这使得 Hras^G12V细胞在细胞竞争中具有优势，能够在基底干细胞层中不断扩张。

进一步的研究揭示，这些氧化还原变化的背后，是葡萄糖代谢的改变。通过¹³C 标记的葡萄糖示踪实验，研究人员发现，βcatGOF 和 Hras^G12V突变的表皮均增加了葡萄糖通过氧化三羧酸循环（TCA cycle）的比例。这意味着突变细胞更倾向于利用葡萄糖进行线粒体氧化，从而导致细胞内的氧化还原状态发生改变。

为了验证这些代谢变化与致癌突变表型之间的因果关系，研究人员使用了二甲双胍进行干预实验。二甲双胍是一种常用的治疗糖尿病的药物，它能够抑制线粒体活性，改变细胞的氧化还原状态。研究发现，给予携带 βcatGOF 或 Hras^G12V突变的小鼠二甲双胍处理后，突变诱导的下游表型得到抑制，细胞竞争结果也发生了逆转。在 βcatGOF 突变小鼠中，二甲双胍处理抑制了表皮异常生长，使得 βcatGOF 细胞不再被有效清除，在表皮中的占有率显著提高；在 Hras^G12V突变小鼠中，二甲双胍处理减弱了突变细胞的增殖优势，抑制了表皮的增厚和细胞密度的增加。

综合来看，这项研究首次发现了致癌突变会导致皮肤表皮干细胞的 NAD (P) H/FAD 比值迅速下降，且这种变化先于形态学和行为学改变。不同的致癌突变（如 βcatGOF 和 Hras^G12V）会导致不同的代谢轨迹，进而影响细胞竞争结果。抑制突变诱导的细胞溶质氧化还原和线粒体葡萄糖氧化变化，能够有效抑制下游细胞和组织的变化，改变细胞竞争结局。这一研究成果为理解肿瘤发生发展的机制提供了全新的视角，揭示了代谢重编程在致癌突变耐受中的关键作用，也为开发针对皮肤肿瘤等相关疾病的治疗策略提供了重要的理论依据。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探索通过调节细胞代谢来干预肿瘤发生发展的新方法，为人类健康带来新的希望。