新型小分子非阻断机制抑制 KCNQ 通道，为神经疾病治疗开辟新径

电压门控离子通道（VGICs）与神经疾病紧密相关，为寻找其新型调节剂，研究人员开展针对钾通道 KCNQ2 的研究。发现 Ebio2 和 Ebio3 两种小分子调节剂作用相反，Ebio3 独特抑制机制可用于治疗相关疾病，为开发新型抑制剂提供思路。

　　电压门控离子通道（Voltage-gated ion channels，VGICs）在控制神经元兴奋性方面发挥着关键作用，其功能障碍与神经疾病存在明确关联，因此它是神经精神治疗的重要靶点。寻找具有不同作用机制的调节剂意义重大。此次研究发现两种具有相同化学骨架的小分子调节剂 Ebio2 和 Ebio3，它们作用于钾通道 KCNQ₂时效果却截然相反：Ebio2 是强效激活剂，而 Ebio3 则是强效且具有选择性的抑制剂。通过低温冷冻电镜（cryogenic electron microscopy ）、膜片钳记录（patch-clamp recordings ）以及分子动力学模拟（molecular dynamics simulations），研究揭示 Ebio3 附着于内门外侧，采用一种独特的非阻断抑制机制，直接挤压 S6 孔螺旋，从而使 KCNQ₂通道失活。此外，Ebio3 在抑制 KCNQ₂致病性功能获得性突变电流方面也展现出有效性，为以 VGICs 为靶点的治疗方案开辟了新途径。这些研究成果增进了人们对 KCNQ₂抑制作用的理解，也为开发具有选择性的非阻断性 VGICs 抑制剂提供了新的思路。