MSANTD4与BRCA1/2-RAD51协同守护停滞复制叉中新生DNA的分子机制

为解决复制叉逆转后回归臂易受核酸酶异常降解的难题，研究人员揭示了MSANTD4通过特异性结合ssDNA-dsDNA连接处，独立于BRCA1/2-RAD51通路拮抗RPA-BLM/WRN-DNA2复合体的新机制。该发现为基因组稳定性维持提供了双重防护策略，对理解肿瘤发生及BRCA缺陷相关疾病具有重要启示。

　　

当DNA复制叉遭遇压力停滞时，其逆转形成的回归臂结构与单端双链断裂(one-ended DSB)相似，亟需保护机制防止失控的核酸酶降解。这项研究首次鉴定出MSANTD4（Myb/SANT样DNA结合域蛋白4）——一个功能未知的蛋白质，能独立于乳腺癌易感蛋白(BRCA1/2)-DNA修复蛋白RAD51通路，特异性对抗复制蛋白A(RPA)-布鲁姆综合征解旋酶(BLM)/沃纳综合征解旋酶(WRN)-DNA2核酸酶复合体，从而守护逆转复制叉免受致命性破坏。

MSANTD4精准识别含有3'突出端的单链DNA(ssDNA)-双链DNA(dsDNA)连接结构，这种特征恰似WRN-DNA2处理的回归臂。凭借这种DNA结合特性，MSANTD4在逆转复制叉处富集，通过阻断RPA-BLM/WRN-DNA2复合体接触ssDNA-dsDNA连接处的战略位置，实现保护功能。在BRCA1/2缺陷细胞中，MSANTD4缺失会显著加剧复制应激诱导的基因组不稳定性。研究揭示了MSANTD4与BRCA1/2-RAD51通路的协同防御网络，二者如同分子世界的"双保险"，共同抵御回归臂的核酸酶攻击，为维持逆转复制叉完整性提供了全新范式。