解析淀粉样纤维生长机制：从 Φ 值分析中解锁蛋白质错误折叠密码

淀粉样纤维（Amyloid fibrils）在神经退行性和系统性疾病中意义重大，但其错误折叠过程机制不明。研究人员结合实验与分子模拟，解析 PI3K-SH3 淀粉样纤维延伸限速步骤的过渡态结构。该成果定量描述了蛋白质错误折叠反应，为相关疾病研究提供关键线索。

　　淀粉样纤维（Amyloid fibrils）是高度稳定的错误折叠蛋白质聚集体，在多种神经退行性疾病和全身性疾病中发挥重要作用。尽管目前关于淀粉样状态的结构信息丰富，但蛋白质错误折叠过程的具体机制仍不清楚。受蛋白质折叠的 Φ 值分析启发，研究人员将实验和分子模拟相结合，以解析氨基酸接触情况，并确定 PI3K-SH3 淀粉样纤维原纤维延伸的限速步骤 —— 过渡态系综（transition-state ensemble）的结构 。通过 Tanford β 分析从实验上验证了该系综，又通过自由能计算从计算层面进行了验证。蛋白质折叠在漏斗形能量景观上进行，然而研究发现，错误折叠反应的能量景观包含一个大的 “高尔夫球场” 区域，由单一能垒和过渡态界定，连接着一个急剧变窄的漏斗状区域。因此，错误折叠是由罕见且成功的单体与纤维末端碰撞，以及大量不成功的结合尝试交替发生而形成的。综上所述，这些研究结果对蛋白质错误折叠反应进行了定量且高分辨率的描述。