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在催化不对称多米诺 Heck / 交叉偶联反应领域，高柔性卤代烯烃底物反应存在难题。研究人员开展钯催化柔性烯基卤化物与 1,3 - 二烯的对映选择性 Heck/Tsuji?Trost 反应研究，实现高选择性反应，为合成手性环异戊二烯类化合物提供新方法。
在化学合成的奇妙世界里，催化不对称多米诺 Heck / 交叉偶联反应就像一把神奇的钥匙，几十年来一直是构建碳 - 碳 π 键（C–C π-Bonds）功能化分子的有力工具。以往基于相对刚性骨架底物的研究进展显著，能够精准地控制反应的区域选择性、非对映选择性和对映选择性。然而，面对高柔性卤代烯烃底物，这个领域却像是一片未被充分开垦的荒地。
传统方法在应对高柔性卤代烯烃底物时困难重重。一方面，这类底物的反应活性和选择性难以调控，容易发生副反应；另一方面，在催化不对称级联过程中，精确控制反应位点的有序活化是个巨大的挑战，同时还要避免过渡金属催化的直接烯丙基官能团化反应。此外，传统的立体决定步骤通常依赖 Tsuji?Trost 亲核进攻步骤，而非 Heck 插入步骤，这也限制了反应的发展。因此，开发一种适用于高柔性卤代烯烃底物的对映选择性反应方法迫在眉睫。
为了解决这些难题，云南民族大学、海军军医大学、长春工业大学和复旦大学等多所国内高校的研究人员携手合作，开展了一项极具创新性的研究。他们将目光聚焦在钯催化的柔性烯基卤化物与 1,3 - 二烯的对映选择性 Heck/Tsuji?Trost 反应上。研究结果令人振奋，他们成功实现了该反应的高效进行，能够以高化学选择性、区域选择性和对映选择性得到手性环异戊二烯类化合物。这一成果意义非凡，为模块化合成富含 sp3的手性环异戊二烯类化合物提供了有力的工具，有望推动其他具有挑战性的对映选择性多米诺 Heck / 交叉偶联反应的发展。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了化学领域的广泛关注。
研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。他们首先进行反应条件的筛选与优化，通过改变配体、碱、溶剂等反应条件，探索最佳反应体系。在底物拓展研究中，对多种柔性烯基卤化物和共轭二烯进行反应，考察底物的适用性。同时，利用 X 射线分析（X-ray analysis）确定产物的结构和构型，通过气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）等分析手段对反应产率和对映体过量值（ee 值）进行测定。
在研究结果部分，研究人员首先进行了初步尝试。他们发现 Xu-Phos（Sadphos 家族成员之一）能够催化柔性卤代烯丙醇 1a 与共轭二烯 2a 或 2a′ 的模型反应，生成手性环异戊二烯类化合物。其中，环状二烯 2a 反应产率为 23%，ee 值达 81%；而无环 1,3 - 二烯 2a′ 产率虽高，但 ee 值几乎为零，这表明 Heck 插入步骤是该反应的立体决定步骤。进一步研究发现，酰胺型溶剂和银盐作碱，可使目标产物 3aa 的 ee 值高达 96%，同时将钯催化剂前体的抗衡离子从乙酸根换成新戊酸根也有利于反应进行。
接着，研究人员进行了底物普适性研究。对于柔性烯基卤化物 1，带有卤素（氟、氯）、给电子基团（叔丁基、甲基、甲氧基）等不同取代基的底物均能兼容，在苯环不同位置取代时，都能以良好至较高的产率（84 - 99% ee）得到相应产物 3aa - 3ag。此外，多种特殊取代基如 2 - 萘基、2 - 烯丙基等也能顺利反应，生成高收率（93 - 99% ee）的目标产物 3ah - 3ak。一系列直链烷基、支链烷基和环烷基取代的底物同样表现出色，能以单一的区域异构体和非对映异构体形式，以良好至优异的产率（85 - 97% ee）得到环异戊二烯类化合物 3al - 3ax。
对于共轭二烯 2，研究发现其可通过烯丙醇的 1,4 - 脱水反应轻松制备。1 - 芳基 - 1,3 - 环己二烯 2 的芳基部分带有氟、氯、甲基等多种取代基时，都能兼容反应，以 57 - 93% 的产率和 90 - 99% 的 ee 值得到目标产物 3ba - 3bj。其他如 1 - 萘基、2 - 萘基等衍生的环己二烯也能顺利反应，生成相应产物 3bk - 3bs。值得一提的是，1 - 乙烯基和 1 - 苯乙炔基取代的二烯可作为后续双环修饰的多功能基团，1 - 乙烯基环己二烯作为共轭三烯，能选择性地在环上取代较少的烯烃部分发生环化反应。以药物衍生物（薄荷醇和紫苏醇）为二烯时，能以中等产率和优异的非对映选择性得到相应产物 3bt 和 3bu。
为了展示该反应的实用性，研究人员进行了克级规模反应，在标准反应条件下，以 79% 的产率得到 1.14 g 的 3aa，ee 值为 99%。此外，环状产物 3 中的不饱和键为进一步多样化修饰提供了可能，如 3aa 经选择性二羟基化、氢化、二氟环丙烷化和环氧化等反应，都能以较好的产率和高 ee 值得到相应产物。
研究结论和讨论部分指出，研究人员成功开发了一种高度化学、区域和对映选择性的钯催化柔性卤代烯丙基卤化物与环状 1,3 - 二烯的不对称多米诺 Heck/Tsuji?Trost 反应。该反应是合成手性环异戊二烯类化合物的有力工具，两性的 Xu-Phos 配体在调节多米诺 Heck / 交叉偶联反应的催化活性和选择性方面起着关键作用。未来的研究将聚焦于 Sadphos 在手性金属催化中的应用，特别是涉及其他具有挑战性的反应和底物的多米诺 Heck/Tsuji?Trost 反应，有望为化学合成领域带来更多突破和创新。
