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在有机合成中，传统制备仲胺的方法存在诸多局限。研究人员开展仲酰胺的光化学脱氧烷基化研究，成功实现从仲酰胺高效合成 α- 支链仲胺，还应用于药物后期修饰等，为复杂胺合成提供新策略。
在有机化学的神秘世界里，仲胺（Secondary amines）宛如一颗璀璨的明星，广泛闪耀在药品、农药以及天然产物的舞台上。它不仅对药物的研发起着关键作用，能够巧妙地调整药物分子的性质，还作为重要的基石，参与构建各种含氮化合物。然而，传统制备仲胺的方法却像是带着镣铐跳舞，困难重重。例如，经典的 N - 单烷基化和还原胺化反应，就像两个不太靠谱的伙伴，一个容易出现化学选择性差的问题，导致过度烷基化，就像给房子装修过度，失去了原本的美感；另一个则在合成复杂取代胺时显得力不从心，复杂的步骤和较低的效率让人头疼不已。这些问题就像一道道难以跨越的鸿沟，严重阻碍了有机合成的发展，也促使科学家们踏上寻找新方法的征程。
在这样的背景下，来自荷兰阿姆斯特丹大学范特霍夫分子科学研究所（Van’t Hoff Institute for Molecular Sciences，HIMS）等多个研究机构的研究人员，决心攻克这一难题。他们开展了仲酰胺的光化学脱氧烷基化（Deoxygenative photochemical alkylation of secondary amides）研究。最终，他们成功开发出一种强大且通用的方法，能够从仲酰胺高效合成 α- 取代仲胺（α -substituted secondary amines）。这一成果意义非凡，不仅展示出广泛的官能团耐受性，还成功应用于类药分子的后期修饰，为有机化学合成开辟了新的道路，大大拓展了有机化学家的 “工具箱”，在复杂胺合成领域取得了重大突破，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：首先是光化学反应技术，利用特定波长的光激发反应，为反应提供能量和驱动力；其次是流动化学技术（Flow Chemistry），该技术使反应能够在连续流动的体系中进行，实现了反应的快速、可扩展，有效提高了反应效率和产量。
反应优化
研究人员首先对仲酰胺 1a 的脱氧半还原形成关键亚胺三氟甲磺酸盐中间体 Int-A 的最佳反应条件展开评估。他们发现，在冰浴冷却的情况下，向仲酰胺 1a 的二氯甲烷溶液中依次加入 2 - 氟吡啶（1.2 equiv.）、三氟甲磺酸酐（1.1 equiv.）和三乙基硅烷（1.1 equiv.），能以定量产率得到 Int-A。接着，他们致力于开发一锅法（one-pot protocol），将脱氧步骤与光化学烷基化步骤相结合。经过一系列实验，发现以 390nm 光照射 12h，使用二氯甲烷 - 乙腈（1:4，v:v）混合溶剂时，能以较高产率（80%）得到目标取代仲胺 4。而使用可见光（456nm）、偶氮二异丁腈（AIBN）代替光照，或者添加质子性添加剂等，都会降低反应产率。在黑暗中或不使用三（三甲基硅基）硅烷（TTMS）时，亚胺三氟甲磺酸盐 Int-A 会定量回收。
底物范围
在确定最佳反应条件后，研究人员对底物范围进行了广泛探索。当以异丙基碘（iPr–I）为偶联伙伴时，多种仲 N - 烷基基团，包括含有醚、酯和保护胺等官能团的，都能在一锅法中表现良好，以较高产率得到 α- 取代仲胺。连有吸电子基团的伯胺，如酯基和三氟甲基等，反应也很顺利。对于 N - 苯基乙基单元，在低温（?78 °C）下进行活化步骤可避免 Bischler–Napieralski 型副反应。
研究人员还考察了 N - 环己基酰胺的脱氧官能化，不同电子性质的苯甲酸衍生物都能很好地反应，带有酯、腈、磺酰胺、叔胺、卤素和硼酸酯等官能团的底物也能参与反应，还能以中等产率得到卤代 N - 杂苄胺。N - 环己基脂肪族酰胺同样是有效的底物，能得到全脂肪族 α- 取代仲胺，且反应能容忍烯烃和炔烃等对自由基敏感的不饱和基团。此外，以 N - 环己基苯甲酰胺 1a 为模型底物，多种伯、仲烷基碘，包括小环和含 O、S、N 的杂环，都能成功参与反应，还能引入张力较大的叔烷烃，如双环 [1.1.1] 戊烷（BCPs）。
该方法还成功应用于类药酰胺的后期修饰，阿塔鲁伦（ataluren）及其相关恶二唑类似物等都能转化为相应的 α- 烷基化胺，含有三唑、吡唑、嘧啶等含氮杂环的药物以及市售药物如阿达帕林（adapalene）和丙磺舒酸（probenecid acid）等，在优化条件下也能顺利官能化，以较高产率得到复杂仲胺。同时，通过使用廉价的双亲电试剂制备带有离去基团的仲酰胺，能快速合成 α- 支链 N - 取代环状叔胺，自发环化或加热引发环化反应，无需对烷基化仲胺进行预先色谱纯化。
机理洞察和放大
为深入了解反应机理，研究人员进行了一系列实验。通过自由基捕获实验，使用 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO）捕获自由基，检测到加合物 72，同时目标产物 5 的形成完全被抑制，证实了自由基物种的存在。在自由基时钟实验中，酰胺 73 在标准反应条件下反应，仅生成吡咯烷 75，表明首先形成了能与侧链烯烃发生 5-exo-trig 环化的铵基自由基阳离子。综合文献和实验结果推测，光促进的自由基加成到亚胺三氟甲磺酸盐 76 上，生成亲电的铵基自由基阳离子 77，其与 TTMS 发生极性匹配的氢原子转移，得到铵产物 78，生成的硅基自由基对异丙基碘进行卤素原子转移（XAT），维持自由基链反应。
鉴于该方法的合成意义，研究人员重新优化反应条件以实现更可持续和高效的过程。发现使用二氯甲烷作为活化阶段溶剂、光照反应时间长以及二元烷基化体系（TTMS 和烷基碘）的化学计量比存在问题。重新优化后，反应可在批次反应中放大到 5mmol 规模，虽然产率略有降低（54%）。进一步研究发现，提高光强度可加快反应速率，将光化学烷基化步骤转换为连续流动反应后，模型 α- 支链胺 5 在 10mmol 规模下能以较高的分离产率（64%）得到，还通过克级合成吡咯烷 79（70% 产率）展示了流动反应方案的稳健性和通用性。
研究结论和讨论
研究人员开发的仲酰胺光化学脱氧烷基化方法，为从仲酰胺高效合成 α- 取代仲胺提供了一种创新且实用的途径。该方法具有广泛的官能团耐受性，在类药分子后期修饰方面展现出显著优势，弥补了传统基于醛的方法的不足。机理研究证实了自由基中间体的参与，通过工艺优化，特别是借助连续流动技术，实现了反应的可扩展性和效率提升。这一成果不仅丰富了药物化学的合成手段，还为学术研究与工业应用之间架起了一座桥梁，为复杂胺衍生物的高效、可持续生产奠定了坚实基础，推动了有机化学和药物化学领域的进一步发展。
