多组学 QTL 研究揭示：串联重复序列大小变异与人类大脑基因调控的关联

串联重复序列（TR）大小变异与约 50 种神经疾病相关，但它对人类大脑基因调控的影响尚不明确。研究人员基于 1597 名捐赠者的 4412 个多组学样本展开研究，识别出约 220 万个 TR 分子数量性状位点（TR-xQTLs），证实部分 TR 的调控作用，为神经疾病研究提供新视角。

　　串联重复序列（TR）大小变异与约 50 种神经疾病有关，然而其对人类大脑基因调控的影响在很大程度上仍是未知的。在本研究中，基于 1597 名捐赠者的 4412 个多组学样本（包括 1586 个新测序样本），研究人员量化了 TR 大小变异对不同分子表型下大脑基因调控的影响。研究人员识别出约 220 万个 TR 分子数量性状位点（TR-xQTLs），将约 13.9 万个独特的 TR 与附近的分子表型联系起来，其中包括许多已知的疾病风险 TR，比如与肌萎缩侧索硬化症相关的 C9orf72 基因中的 G₂C₄扩增。精细定位揭示约 1.87 万个 TR 为潜在的因果变异。体外实验进一步证实了 3 个 TR 的因果和独立调控作用。额外的共定位分析表明 TR 变异在大脑相关表型中的潜在因果作用，其中 NUDT14 基因 3'-UTR 区域的 TR 与皮质表面积相关，PLEKHA1 基因中的 TG 重复序列与阿尔茨海默病相关，这些发现尤为突出。