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在基因调控研究中，转录干扰模型认为 convergent transcription 会降低 RNA 表达，但该观点存在争议。研究人员针对此开展 convergent promoters 相关研究，发现其存在正向共调控现象，这一发现拓展了顺式调控机制认知，为基因调控研究开辟新思路。
在基因调控的神秘世界里，转录过程就像一场精密的交响乐演奏，而启动子则是这场演奏的关键指挥家。长久以来，科学家们认为，sense 和 antisense 转录的碰撞，也就是 convergent transcription（收敛转录），会干扰 RNA 的正常表达，就像演奏中出现了不和谐的音符。然而，随着研究的深入，这个看似板上钉钉的理论却出现了越来越多的疑点。比如，虽然之前有研究发现 antisense 转录下游的启动子普遍存在，但这些受影响启动子的功能特性却鲜为人知。而且，关于 sense 和 antisense 转录之间的调控关系，究竟是简单的抑制或激活，还是存在更为复杂的机制，一直是个未解之谜。在这样的背景下，为了深入探索基因调控的奥秘，来自德国莱布尼茨衰老研究所 - 弗里茨?利普曼研究所（Leibniz Institute on Aging–Fritz Lipmann Institute，FLI）等多个研究机构的研究人员，展开了一项关于 convergent promoters（收敛启动子）的研究。
研究人员采用了多种关键技术方法来探索这一课题。他们利用 cap analysis gene expression and deep sequencing（CAGE-seq，帽分析基因表达和深度测序）技术，精准捕获转录起始位点（TSSs）；借助 RNA sequencing（RNA-seq，RNA 测序）技术，深入分析基因表达情况；运用 global run-on sequencing（GRO-seq，全局转录分析测序）技术，研究新生 RNA 的转录动态；通过 single-molecule fluorescent in situ hybridization（smFISH，单分子荧光原位杂交）技术，直观观察特定基因位点的转录情况；还利用了 assay for transposase-accessible chromatin with sequencing（ATAC-seq，转座酶可及染色质测序）技术，研究染色质结构。此外，他们使用了多种细胞系，如乳腺癌细胞系 MCF-7、骨肉瘤细胞系 U2OS 和人端粒酶永生化的非癌性视网膜色素上皮细胞系 RPE-1 等进行实验研究。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 收敛启动子转录正相关：研究人员用 MDM2 抑制剂 Nutlin-3a 处理细胞激活 p53，通过 CAGE-seq 分析发现，收敛启动子内 TSSs 的动态变化不仅在启动发散转录时，而且在启动收敛的宿主 RNA 和 daRNA（下游反义 RNA）转录时，都呈现出显著的正相关。这一结果挑战了传统的转录干扰模型，表明收敛启动子更倾向于共同正向调控，而非相互干扰。
- 收敛启动子的共转录现象：利用 GRO-seq 数据以及 smFISH 技术对 FAS/ACTA2 位点进行研究，发现收敛启动子可以同时转录，且不会降低启动子的活性，进一步证明了收敛启动子是同向共调控的。
- 转录因子共同调节收敛启动子：研究发现，p53、E2F4 和 RFX7 等转录因子与收敛启动子结合后，能共同调节相邻的启动子。通过多种实验方法，如克隆含有收敛启动子的基因组区域进行荧光素酶报告基因检测、利用 CRISPR-Cas9 技术突变相关基因位点等，验证了收敛启动子结构使转录因子能影响上下游启动子的转录。
- 收敛启动子的染色质特征：ATAC-seq 等数据显示，收敛启动子区域存在开放染色质，且与 CpG 岛大量重叠，同时富集 H3K4me3、H3K9ac 和 H3K27ac 等活性标记，这些特征将收敛启动子与其他启动子区分开来。
- 收敛启动子的特性：研究确定了大量收敛启动子，发现其 TSSs 具有高表达、活性标记信号强且宽、富含 G - 四链体（G4）结构和 R - 环等特征，表明收敛启动子可能调控超过四分之一的活性基因 TSSs。
- daRNAs 的注释与调控：研究人员对 daRNAs 进行注释，发现其大部分未被现有基因注释涵盖。通过多种测序技术结合，鉴定出大量 daRNAs，并发现它们与宿主基因存在正相关的共调控关系。
研究结论和讨论部分指出，这项研究揭示了收敛启动子存在意想不到的同向共调控现象，打破了传统转录干扰模型的认知。收敛启动子的发现，极大地拓展了顺式调控机制的研究范畴，促使科学家们重新思考启动子的概念和基因调控策略。转录因子与收敛启动子的结合能实现对多个 TSSs 的共调控，这为理解基因表达调控提供了新的视角。此外，收敛启动子在进化上的保守性，暗示其在基因调控中具有重要且普遍的作用。这些发现发表在《Nature Genetics》上，为基因调控领域的研究开辟了新的方向，有望推动相关疾病机制研究和治疗策略的发展。
