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在肿瘤免疫领域，T 细胞受体与肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC - I）的相互作用强度（亲和力）对癌症免疫控制至关重要。研究人员针对内源性 CD8+ T 细胞对癌症新抗原的反应展开研究。结果显示，低亲和力 T 细胞是小鼠癌症控制的唯一介导者，且对免疫检查点阻断有反应，该发现为未来免疫治疗策略提供指导。
在肿瘤免疫的研究历程中，T 细胞如同抗癌战场上的 “士兵”，一直备受关注。T 细胞通过其表面的受体识别癌细胞上的抗原，进而启动免疫攻击。其中，T 细胞受体（TCR）与肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC - I）的相互作用强度，即 TCR 亲和力，在肿瘤免疫控制中扮演着关键角色。过往的研究涉及多种抗原，包括非突变自身抗原、外来抗原等，但由于抗原和模型的多样性，关于 TCR 亲和力在肿瘤控制中的作用众说纷纭，尚无定论。癌症新抗原作为抗肿瘤免疫反应的重要刺激物和关键靶点，尽管备受瞩目，然而 TCR 亲和力在机体对其产生的内源性 CD8
+ T 细胞反应中的作用，却一直是个未解之谜。为了填补这一关键空白，来自美国康涅狄格大学医学院免疫学系和 Neag 综合癌症中心等机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。
研究人员经深入探索发现，低亲和力的 CD8
+ T 细胞在对两种具有不同单倍型和组织学特征的小鼠癌症的多种新抗原的自然免疫反应中处于核心地位。同时，回顾性分析少量人类癌症数据，也与小鼠实验结果相符。进一步研究揭示，低亲和力细胞相对不易耗竭，这成为其具有卓越抗肿瘤活性的机制基础。而且，低亲和力的新抗原特异性 CD8
+ T 细胞是对 PD - 1 和 CTLA - 4 免疫检查点阻断治疗的唯一响应者。在人类癌症患者中，对 PD - 1 阻断治疗有反应的患者，体内低亲和力 CD8
+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例较高，而高亲和力的比例较低。这些发现为癌症免疫治疗开辟了新的思路，有望推动相关治疗策略的发展，论文发表在《Nature Immunology》杂志上。
为开展此项研究，研究人员运用了多个关键技术方法。在细胞分离与鉴定方面，通过改良的四聚体解离试验，能够精准地从异质性 T 细胞群体中分离出不同亲和力的抗原特异性 T 细胞。单细胞及多组学测序技术，如单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）、TCR 测序和 CITE - seq 测序，被用于深入分析不同亲和力 T 细胞的转录组、TCR 序列及细胞表面标记等特征。此外，研究还借助了多种小鼠肿瘤模型和免疫检查点阻断实验，探究 T 细胞亲和力与肿瘤控制、免疫治疗反应之间的关系。
研究结果具体如下：
- 实验系统：研究人员利用此前鉴定出的小鼠肉瘤 Meth A 的天然新抗原，通过特定四聚体标记和功能验证，建立了用于研究内源性 CD8+ T 细胞对癌症新抗原反应异质性的实验系统。
- 改良的四聚体解离试验：对传统四聚体解离试验进行改良，成功实现了从异质性 T 细胞群体中分离低、中、高亲和力的抗原特异性 T 细胞亚群，并通过实验验证了该方法的有效性。
- 肿瘤控制依赖低亲和力 T 细胞：在体内实验中，将不同亲和力的 T 细胞分别过继转移到荷瘤小鼠体内，结果显示，接受低亲和力 T 细胞的小鼠肿瘤生长显著减缓或消退，而接受高亲和力 T 细胞的小鼠肿瘤生长更快，这表明肿瘤控制仅依赖低亲和力 T 细胞。
- 高亲和力 T 细胞表达耗竭标记：高亲和力 T 细胞在体内缺乏抗肿瘤活性，研究人员通过检测多种耗竭标记物发现，高亲和力 T 细胞比低亲和力 T 细胞更易耗竭，且在不同来源的 T 细胞中均观察到这一现象。此外，多组学测序和轨迹推断分析表明，高亲和力 T 细胞在转录组和细胞分化轨迹上与低亲和力 T 细胞存在显著差异。
- 同一克隆型中 TCR 亲和力差异大：研究发现，即使具有相同 TCR 序列的 CD8+ T 细胞，其测量的 TCR 亲和力也存在很大差异，这种差异与 CD8α、TCRα 链的表达以及 TCR 信号通路相关转录因子的表达变化有关，同时也影响 T 细胞的表型。
- 仅低亲和力 T 细胞对免疫检查点阻断有反应：在免疫检查点阻断实验中，低亲和力 T 细胞在接受 PD - 1 或 CTLA - 4 阻断治疗后，抗肿瘤活性增强，小鼠生存期延长；而高亲和力 T 细胞则无此反应。对人类癌症患者的研究也发现，低亲和力 T 细胞比例与免疫治疗反应相关。
- 人类癌症中高亲和力 CD8+ TILs 更易耗竭：研究人员开发了一种基于单细胞基因表达数据的 TCR 亲和力计算方法，并应用于人类癌症 TILs 分析。结果显示，人类癌症中高亲和力的 CD8+ TILs 表达更高水平的耗竭相关基因，而低亲和力 TILs 表达更高水平的干性相关基因。
- 低亲和力人类 TILs 可预测免疫治疗反应：通过对人类肝细胞癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌患者治疗前的 scRNA - seq 数据进行分析，发现对 PD - 1 或 CTLA - 4 阻断治疗有反应的患者，体内低亲和力 CD8+ TILs 比例显著高于无反应者。
研究结论表明，低亲和力 CD8+ T 细胞在肿瘤免疫中发挥着核心作用，其相对抗耗竭的特性使其成为肿瘤控制的关键因素。同时，低亲和力 T 细胞对免疫检查点阻断治疗的独特反应，为癌症免疫治疗提供了新的靶点和思路。然而，目前研究在人类癌症方面的证据仍相对有限，未来需进一步分离和验证针对人类癌症抗原的低亲和力 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。此外，研究中开发的人类亲和力评分方法，有望用于评估 T 细胞质量和预测免疫治疗效果，为个性化癌症治疗提供有力支持。总体而言，该研究为癌症免疫治疗的发展提供了重要的理论依据和潜在的治疗方向。
