IRE1α–XBP1信号通路通过抑制促白血病基因程序保护造血干祖细胞

为解决造血干细胞（HSC）如何抵御应激以维持正常造血功能的关键问题，研究人员揭示了内质网应激传感器IRE1α及其下游靶点XBP1在造血干祖细胞（HSPC）中的抑癌机制。研究发现，NADPH氧化酶-2（NOX2）激活的IRE1α–XBP1通路通过抑制Wnt–β-catenin等促白血病程序，阻止髓系白血病发生。该机制不仅在小鼠模型中证实可延缓急性髓系白血病（AML）进展，更在患者来源的AML细胞中验证了XBP1对白血病干细胞活性的抑制作用，为血液系统恶性肿瘤防治提供了新靶点。

　　

造血干细胞（HSC）需要终身应对多种应激源以维持正常造血功能。这项研究揭示了内质网应激感受器——需肌醇酶1α（IRE1α）及其下游转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）在造血干祖细胞（HSPC）中的关键保护作用。研究发现，部分通过NADPH氧化酶-2（NOX2）机制激活的IRE1α–XBP1通路，能显著抑制以Wnt–β-catenin为代表的促白血病基因程序。通过转录组分析和全基因组XBP1靶点定位，研究人员在HSPC中发现了一个由18个XBP1抑制的β-catenin靶基因组成的特征谱，这些基因在预后较差的急性髓系白血病（AML）病例中高表达。实验证实，IRE1α缺失会与髓系增殖性癌基因协同作用，导致小鼠发生致死性AML；而基因诱导XBP1表达则可抑制患者来源AML细胞的白血病干细胞特性和活性。这些发现表明，IRE1α–XBP1信号通路通过限制HSPC中的促白血病程序，成为维护血液系统完整性的重要守护者。