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在肺部感染研究中，疾病耐受机制尚不明晰。研究人员针对甲型流感病毒（IAV）感染展开研究，发现 β- 葡聚糖可重编程造血干细胞，产生具有调节功能的中性粒细胞，增强机体对 IAV 的疾病耐受，为肺部感染防治提供新思路。
在医学研究的长河中，肺部感染一直是威胁人类健康的重要因素。尤其是甲型流感病毒（IAV）感染引发的肺部疾病，严重时可导致患者呼吸衰竭甚至死亡。目前，虽然我们对宿主抵抗病原体的机制有了一定了解，但对于疾病耐受这一同样重要的宿主防御策略，其背后的细胞和分子机制却知之甚少。疾病耐受是一种进化上保守的宿主防御策略，它在不影响病原体载量的情况下，维持组织的完整性和生理功能，在肺部感染中，对于维持肺组织的正常功能起着关键作用 。然而，如何利用疾病耐受来对抗感染性疾病，仍然是一个亟待解决的难题。
在这样的背景下，来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于 β- 葡聚糖这种物质，探究其是否能通过重编程先天免疫，为机体提供对 IAV 感染的保护。研究结果意义重大，相关论文发表在《Nature Immunology》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先是动物实验，选用了多种基因工程小鼠品系，如 C57BL/6、Ifnar1-/-、Rag1-/- 等。其次，通过流式细胞术对各类免疫细胞进行分析和鉴定，明确细胞的种类和数量变化。还利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，深入研究中性粒细胞的转录组变化。此外，采用组织病理学分析评估肺部炎症和损伤情况。
研究结果主要包括以下几个方面：
- β- 葡聚糖促进对 IAV 感染的疾病耐受：给 C57BL/6 小鼠腹腔注射 β- 葡聚糖 7 天后感染 IAV，发现 β- 葡聚糖处理组小鼠在感染致死剂量 IAV 时，发病率显著降低，存活率显著提高，且肺部病毒载量与对照组无差异，但免疫病理明显减轻，这表明 β- 葡聚糖是通过促进疾病耐受而非增强抗病毒反应来提高宿主防御能力的。
- β- 葡聚糖增加中性粒细胞向肺部的募集：对 β- 葡聚糖处理的小鼠进行免疫表型分析，发现其肺部中性粒细胞的频率和绝对数量显著增加，且这些中性粒细胞中表达白细胞介素 - 10（IL-10）的细胞数量增多。通过多种实验方法，如血管内染色技术和肺共聚焦活体显微镜观察，证实 β- 葡聚糖促进了中性粒细胞向肺组织的募集。
- β- 葡聚糖通过 I 型 IFN 促进骨髓中的粒细胞生成：研究发现，β- 葡聚糖处理后，骨髓中造血干细胞（HSCs）及其下游祖细胞的频率和绝对数量增加，且更倾向于促进粒细胞生成。进一步研究表明，β- 葡聚糖介导的粒细胞生成依赖于 Dectin-1 和 I 型 IFN 信号通路，单独诱导 I 型 IFN 不足以产生与 β- 葡聚糖类似的训练免疫效果。
- T 细胞是募集 β- 葡聚糖训练的中性粒细胞所必需的：通过对 Rag1-/-小鼠（缺乏 T 和 B 细胞）和 RoRγtGFP/GFP小鼠（缺乏 RoRγt 表达）的研究发现，β- 葡聚糖促进粒细胞生成不依赖于适应性免疫，但 T 细胞尤其是 RoRγt+T 细胞，对于中性粒细胞向肺组织的募集至关重要。
- β- 葡聚糖将中性粒细胞重编程为调节表型：对 β- 葡聚糖处理小鼠的肺部中性粒细胞进行 scRNA-seq 分析，发现这些中性粒细胞呈现出独特的转录谱，与抗原呈递和不成熟表型相关的基因富集。多参数光谱流式细胞术分析表明，β- 葡聚糖重编程使中性粒细胞群体发生定性转变，在 IAV 感染时表现出较低的活化状态和不成熟表型，且代谢方式也发生改变，依赖线粒体氧化代谢。
- 对抗 IAV 的生存依赖于 β- 葡聚糖介导的中性粒细胞：通过体内实验，如使用抗 Ly6G 抗体清除中性粒细胞和进行中性粒细胞过继转移实验，证实 β- 葡聚糖训练的中性粒细胞对于宿主在 IAV 感染后的生存至关重要，且这种保护作用依赖于 I 型 IFN 信号通路。
研究结论和讨论部分指出，β- 葡聚糖通过重编程 HSCs 促进粒细胞生成，产生具有调节功能的中性粒细胞，从而增强机体对 IAV 感染的疾病耐受。这一发现揭示了 β- 葡聚糖在肺部感染中的重要作用，为理解疾病耐受机制提供了新的视角。同时，研究还发现 β- 葡聚糖免疫调节作用的信号通路及与适应性免疫的关联，有助于深入认识先天免疫和适应性免疫的相互作用。此外，该研究为开发针对严重肺部病毒感染的新疗法提供了潜在的靶点和理论依据，有望推动相关治疗手段的发展，改善患者的临床预后。
