靶向转录后调控因子 PCIF1：解锁 CD8+T 细胞抗癌潜能的新策略

T 细胞免疫疗法虽革新癌症治疗，但持久疗效难觅。研究人员开展 PCIF1 对 CD8+T 细胞抗肿瘤反应影响的研究，发现 PCIF1 负调控该反应，敲除它可增强抗肿瘤免疫。这为提升抗癌免疫提供了新策略。

　　摘要：基于 T 细胞的免疫疗法彻底改变了癌症治疗方式，然而持久有效的治疗反应仍难以实现。研究显示，RNA N⁶2′-O - 二甲基腺苷（m⁶A_m）甲基转移酶 PCIF1 对 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤反应具有负向调控作用。全身或 T 细胞特异性敲除（KO）Pcif1 基因可抑制小鼠肿瘤生长。单细胞 RNA 测序表明，Pcif1 基因缺陷型小鼠体内肿瘤浸润性细胞毒性 CD8⁺T 细胞数量增加。从机制上讲，蛋白质组学和 m⁶A_m测序分析指出，敲除 Pcif1 基因会使 m⁶A_m修饰的靶标水平上升，尤其是铁死亡抑制基因（Fth1、Slc3a2）和 T 细胞激活基因 Cd69，这使细胞获得对铁死亡的抗性并增强 CD8⁺T 细胞的激活。值得注意的是，Pcif1 基因缺陷型小鼠对抗 PD-1 免疫疗法的反应增强，敲除 Pcif1 基因的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）对肿瘤的控制效果更佳。在临床上，T 细胞中 PCIF1 表达水平较低的癌症患者对免疫疗法的反应更好。这些研究结果表明，PCIF1 抑制 CD8⁺T 细胞的激活，靶向 PCIF1 是增强抗肿瘤免疫力的一种很有前景的策略。