抑郁症症状特异性遗传关联在临床诊断与家族史代理病例阿尔茨海默病中的研究

本研究针对抑郁症与阿尔茨海默病(AD)遗传关联不一致的现状，通过大规模基因组关联分析(GWAS)揭示PHQ-9抑郁症状与AD的遗传重叠特征。研究发现TMEM106B基因区域的共定位现象，提示特定抑郁症状可能与AD共享神经退行性病理机制，为理解两者关联提供了新视角。

　　

长期以来，抑郁症被认为是阿尔茨海默病的重要风险因素，但两者间的遗传关联证据却存在矛盾。流行病学研究显示抑郁症患者后期发展为AD的风险显著增加，然而基因组学研究却未能给出明确答案。这种矛盾可能源于研究方法学的差异——既往研究多将抑郁症视为单一整体，而忽视了其症状异质性；同时AD研究中临床诊断病例与家族史代理病例的混合使用，也可能混淆真实遗传关联。

King's College London的研究团队在《Nature Mental Health》发表的重要工作，通过分解抑郁症为9项PHQ-9症状维度，对224,535-308,421样本开展多队列GWAS荟萃分析，系统评估了抑郁症状与6种不同AD病例定义（临床诊断、代理病例及混合病例）的遗传关联。研究首次发现TMEM106B基因区域在抑郁症状与AD间的共定位证据，提示特定抑郁症状可能通过神经退行性通路与AD风险相关联。这项研究为理解精神障碍与神经退行性疾病的复杂关系提供了新的分子视角。

研究人员整合了英国生物银行(UKB)、GLAD研究和PROTECT研究的遗传数据，采用多性状GWAS分析(MTAG)提升统计效能，通过局部遗传相关性分析(LAVA)和共定位方法(COLOC)精确定位共享遗传位点，并运用孟德尔随机化(CAUSE方法)和跨组织表达数量性状位点分析(SMR)验证发现。

主要发现包括：

1. PHQ-9症状的遗传架构：GWAS鉴定出37个与抑郁症状相关的基因组风险位点，其中SHISA4、MEIS1等基因与特定症状（如睡眠问题、疲劳）相关，而TMEM106B与多种症状（食欲改变、抑郁情绪）存在关联。

2. 病例定义影响遗传关联：20个显著遗传相关性中，95%出现在含代理病例的AD GWAS中，仅自杀意念与临床AD GWAS(Wightman et al.)显示负相关(r_g=-0.25)，提示家族史信息可能引入偏差。

3. TMEM106B的桥梁作用：

   
   共定位分析显示，该基因区域在抑郁症状（食欲改变、抑郁情绪等）与临床/混合AD表型间存在共享因果变异(PP.H4≥0.8)。SMR分析进一步发现，前额叶皮层TMEM106B表达与AD正相关(b_SMR=0.029-0.15)，而与抑郁症状负相关(b_SMR=-0.097至-0.033)，暗示其双向调控机制。

4. 缺乏整体因果证据：孟德尔随机化未发现抑郁症状与AD间的显著因果关系，多基因风险评分(PRS)也未能预测临床AD队列的发病风险，表明观察性关联可能受混杂因素影响。

讨论与意义

这项研究通过症状水平的遗传解析，揭示了抑郁与AD关联的复杂性：一方面，TMEM106B的发现将抑郁症状与溶酶体功能障碍、神经纤维缠结等AD核心病理联系起来，为"抑郁可能是神经退行性早期表现"的假说提供了分子依据；另一方面，遗传关联高度依赖AD病例定义方式，强调未来研究应区分临床确诊与代理病例。

临床启示在于，特定抑郁症状（如食欲改变、精神运动变化）可能作为AD风险的早期生物标志物，而TMEM106B成为潜在干预靶点。方法论上，研究展示了症状水平GWAS在解析精神疾病异质性中的价值，为阿尔茨海默病与其他精神障碍的共病机制研究提供了新范式。

局限性包括样本限于欧洲血统、PHQ-9对症状异质性的捕捉可能不足等。未来研究需在多种族人群和更精细的症状评估工具（如CIDI-SF）中验证发现，并探索TMEM106B在脑衰老中的具体作用机制。