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在癌症代谢研究中，癌细胞代谢可塑性使针对糖酵解的治疗面临挑战。研究人员开展了靶向醛缩酶 A（ALDOA）对肝癌细胞影响的研究。结果发现，靶向 ALDOA 可致糖酵解失衡、能量应激，抑制肿瘤生长。这为攻克癌症代谢难题提供了新思路。
癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，一直是医学研究领域的重点攻克对象。癌细胞的代谢方式与正常细胞大不相同，其中增加的糖酵解通量是其显著特征之一。以往观点认为，癌细胞高度依赖糖酵解产生的 ATP 来维持自身的快速增殖。然而，越来越多的证据表明，癌细胞具有强大的代谢可塑性，即便糖酵解途径受到干扰，它们也能通过增加氧化磷酸化来补充 ATP，继续 “顽强” 地生长和扩散。这一特性使得针对糖酵解的癌症治疗策略面临巨大挑战，就像在与癌细胞进行一场艰难的 “博弈”，常规的攻击手段很容易被癌细胞的 “应变能力” 化解。
在这样的背景下，德国癌症研究中心（German Cancer Research Center，DKFZ）等机构的研究人员决心深入探索，找到能够突破癌细胞代谢防御的关键靶点。他们将目光聚焦在醛缩酶 A（Aldolase A，ALDOA）上，开展了一系列研究，并将成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。首先是功能基因组筛选技术，通过构建针对约 450 个代谢相关基因的短发夹 RNA（shRNA）文库，对不同致癌基因型的小鼠肝癌细胞系进行筛选，以确定癌细胞的代谢依赖性。其次，运用代谢通量分析、代谢组学、稳定同位素示踪和数学建模等技术，深入探究靶向 ALDOA 对癌细胞代谢的影响机制。在动物实验方面，利用小鼠肝癌模型，通过 hydrodynamic tail vein injection 将相关质粒导入小鼠体内，观察 ALDOA 缺失对肿瘤生长和小鼠生存的影响 。
研究结果如下：
- ALDOA 在癌细胞中的关键作用：通过对不同致癌基因型的小鼠肝癌细胞系进行筛选，发现 ALDOA 是癌细胞增殖所必需的基因，在多种条件下，其缺失都会导致细胞活力下降、增殖减缓。与其他糖酵解酶不同，ALDOA 在癌细胞中的重要性无法用有氧糖酵解的整体需求来解释，它似乎代表了癌细胞独特的代谢依赖性。
- ALDOA 缺失引发代谢瓶颈和能量应激：ALDOA 在糖酵解途径中负责将果糖 - 1,6 - 二磷酸（FBP）可逆转化为甘油醛 - 3 - 磷酸（GAP）和二羟基丙酮磷酸（DHAP）。研究发现，ALDOA 缺失虽对基础糖酵解通量影响较小，但会导致 FBP 大量积累，细胞能量严重耗尽。通过构建表达野生型或突变型 ALDOA 的细胞模型，证实了 ALDOA 的催化功能对维持细胞活力至关重要，而非催化功能（如与肌动蛋白结合等）则并非必需。
- 阻断 ALDOA 催化活性的影响：与敲除葡萄糖 - 6 - 磷酸异构酶（GPI）的细胞不同，ALDOA 缺失的细胞在代谢上表现出明显差异。ALDOA 缺失导致 FBP 显著积累，ATP 水平大幅下降，ATP/ADP 比值降低，AMP 水平升高，同时磷酸肌酸（一种用于快速再生 ATP 的高能磷酸基团供体）也大幅减少，细胞处于严重的能量应激状态。此外，ALDOA 缺失还激活了 AMPK（一种应对低能量状态的代谢稳态主调节因子），进一步证明了细胞能量的匮乏。
- ALDOA 缺失诱导糖酵解失衡：正常情况下，糖酵解受磷酸果糖激酶 1（PFK1）的变构调节，使糖酵解通量与细胞能量需求相匹配。但 ALDOA 缺失的细胞在添加新鲜培养基（含葡萄糖）后，FBP 迅速积累，ATP 水平却急剧下降，这种现象类似于糖酵解失衡。通过数学模型模拟和实验验证发现，降低葡萄糖可用性可防止 FBP 积累和能量耗尽，但无法完全恢复细胞的能量水平和增殖能力。这表明，ALDOA 缺失使糖酵解从产生能量的过程转变为消耗能量的过程。
- 联合阻断 GPI 和 ALDOA 的效果：为了验证 ALDOA 缺失导致细胞活力抑制与糖酵解失衡之间的关系，研究人员联合敲除了 GPI 和 ALDOA。结果发现，敲除 GPI 可完全恢复 ALDOA 缺失细胞的活力，阻止 FBP 积累，提高磷酸肌酸水平，恢复细胞的能量状态。这表明阻断糖酵解上游的通量可以防止糖酵解失衡和严重的能量应激，同时使线粒体代谢上调以补偿糖酵解的损伤。
- ALDOA 缺失对细胞代谢重编程的影响：利用稳定同位素示踪技术，研究人员发现 ALDOA 缺失的细胞中，虽然葡萄糖向 G6P 的通量增加，但下游代谢物的产生严重受损，氧化戊糖磷酸途径（PPP）也显著减少。此外，嘧啶核苷酸的合成受到强烈抑制，这可能是由于 ATP、无机磷酸（Pi）和 R5P 的缺乏导致的。这些代谢变化最终导致细胞周期停滞在 S 期，抑制了癌细胞的增殖。
- ALDOA 缺失对肿瘤生长的影响：在小鼠肝癌模型中，敲低 ALDOA 显著抑制了肿瘤的发展，延长了荷瘤小鼠的生存时间。肿瘤组织的 Ki67 阳性率降低，表明癌细胞的增殖受到抑制。分析公共数据还发现，ALDOA 在肝癌组织中高表达，且与患者的不良预后相关。
研究结论表明，ALDOA 是癌细胞代谢的关键脆弱点。靶向 ALDOA 可诱导糖酵解失衡，将糖酵解转化为能量消耗过程，有效抑制癌细胞增殖，延长荷瘤小鼠生存时间。这一发现为克服癌细胞的代谢可塑性提供了新的策略，为癌症治疗开辟了新的方向。在讨论部分，研究人员进一步阐述了 ALDOA 在癌细胞代谢中的重要地位。其催化活性的抑制导致 FBP 积累和能量应激，主要是因为糖酵解的自催化性质以及 ALDOA 在代谢途径中的关键位置。此外，与其他研究中抑制糖酵解导致细胞代谢转变不同，靶向 ALDOA 不会引发细胞从糖酵解向氧化磷酸化的补偿性转变，这可能与高 FBP 水平有关。
这项研究为癌症治疗领域带来了新的曙光，为开发更有效的抗癌疗法提供了理论依据和潜在的治疗靶点，有望在未来为癌症患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。
