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在神经退行性疾病研究中，自噬（Autophagy）功能障碍与神经元脆弱性的关系尚不明确。研究人员以小脑浦肯野细胞（PC）为对象开展研究。结果发现，ATG5 通过调控葡萄糖转运蛋白 2（GLUT2）维持 PC 生存，且 ATG5:GLUT2 双敲除小鼠改善了共济失调步态。该研究为理解神经退行性过程提供新视角。
在生命的微观世界里，细胞自噬如同一个勤劳的 “清道夫”，时刻清理着细胞内受损或不必要的成分，维持细胞的正常运转。然而，当这个 “清道夫” 出现故障时，一系列问题便接踵而至，尤其是在神经系统中，自噬功能障碍常常与神经退行性疾病紧密相连。但究竟自噬是如何影响神经元的，其背后的机制却如同迷雾一般，让科研人员困惑不已。为了揭开这层神秘的面纱，来自德国科隆大学 CECAD 卓越中心等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。
研究人员面临的关键问题是，自噬功能障碍为何会导致神经元的选择性脆弱，特别是小脑浦肯野细胞（Purkinje cell，PC）在自噬缺陷时为何更容易受损。为了解决这些问题，研究人员进行了一系列实验。他们运用了多种关键技术方法，包括利用基因工程构建特定基因敲除小鼠模型（如 Atg5n/nSlc32a1-Cre 敲除小鼠，即 ATG5 条件性敲除（cKO）小鼠 ）；采用正电子发射断层扫描（PET）成像技术，直观观察小鼠大脑代谢变化；运用定量蛋白质组学和代谢组学技术，全面分析细胞内蛋白质和代谢物的变化情况 ；通过深入的运动学分析评估小鼠的运动功能等。
研究结果如下：
- ATG5 缺失对不同神经元的影响差异：研究人员利用 ATG5 cKO 小鼠模型发现，与其他脑区神经元相比，小脑 PC 对 ATG5 缺失更为敏感。3 个月大的 ATG5 cKO 小鼠小脑 FDG-PET 信号显著降低，且 PC 数量明显减少，而抑制性 GABA 能中间神经元数量甚至有所增加。这表明不同类型神经元对自噬缺失的脆弱性存在明显差异。
- ATG5 缺失引发的代谢变化：通过蛋白质组学和代谢组学分析，发现 ATG5 cKO 小鼠小脑在 1 个月大时就出现代谢失调，3 个月大时更为明显。糖酵解途径相关代谢物显著上调，而三羧酸（TCA）循环中间产物在 3 个月大时出现下降。进一步研究证实，ATG5 缺失会导致小脑葡萄糖代谢增强，糖酵解通量增加，这一变化在 PC 中尤为显著。
- GLUT2 在 ATG5 缺失中的作用：研究发现，ATG5 缺失会使 PC 中 GLUT2 水平显著升高，且定位在细胞膜上的 GLUT2 增多，从而促进葡萄糖摄取和糖酵解。进一步研究表明，GLUT2 通过自噬 - 内溶酶体系统降解，ATG5 在这一过程中发挥关键作用。
- 糖酵解副产物的神经毒性：ATG5 cKO 小鼠 PC 中糖酵解副产物如甲基乙二醛（MG）、丝氨酸和溶血磷脂酸（LPA）水平升高，这些物质具有神经毒性。实验表明，添加 LPA 和 d - 丝氨酸会导致 PC 密度降低，而铁死亡抑制剂 Fer1 可缓解这一现象，说明这些副产物可能通过激活铁死亡途径导致 PC 死亡。
- ATG5:GLUT2 双敲除小鼠的表型改善：为了验证 GLUT2 在 ATG5 缺失导致的 PC 损伤中的作用，研究人员构建了 ATG5:GLUT2 双敲除小鼠。结果发现，双敲除小鼠 PC 的葡萄糖摄取和乳酸产生减少，MG 修饰蛋白水平降低，PC 存活率提高，且共济失调步态得到明显改善。
在结论与讨论部分，研究表明，ATG5 缺失导致小鼠出现共济失调，主要是由于 PC 中 GLUT2 上调，引发糖酵解异常，产生大量有毒副产物，最终导致 PC 死亡。而通过敲除 GLUT2，能够有效缓解 PC 的损伤和小鼠的共济失调症状。这一研究揭示了自噬、糖酵解与 PC 神经退行性变之间的复杂关系，为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对此类疾病的治疗策略提供了潜在的靶点和理论依据 ，让我们在攻克神经退行性疾病的道路上又迈进了坚实的一步。
