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衰老与多种疾病紧密相连，为探究其中奥秘，研究人员对 3796 名中老年人进行 9 年随访，绘制纵向血清蛋白质组图谱。他们发现 86 种衰老相关蛋白，构建出 PHAS 预测心血管代谢疾病风险。该研究为健康衰老干预提供新靶点，意义重大。
在岁月的长河中，衰老悄然而至，它不仅带来身体机能的衰退，还与多种疾病的发生发展密切相关。一直以来，探寻衰老的奥秘以及与之相关疾病的防治方法，都是生命科学和医学领域的重要课题。虽然生理测量、功能测试和各种组学技术已被用于预测衰老，但衰老过程极为复杂，其中的生物学机制仍未被完全理解。目前，对于可靠的衰老生物标志物的鉴定以及它们在衰老相关疾病中的作用，我们的认知还十分有限。此前的研究存在样本量小、随访时间短等问题，缺乏纵向证据，这使得我们难以深入了解衰老相关蛋白质组生物标志物与健康结局之间的关系。在这样的背景下，开展一项大规模、长时间随访的研究迫在眉睫，它将为我们揭示衰老的秘密，为健康衰老和疾病防治提供新的思路和方法 。
西湖大学和中山大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们对 3796 名中老年人进行了长达 9 年的随访，收集了 7565 份血清样本，绘制了纵向血清蛋白质组图谱。研究发现了 86 种与衰老相关的蛋白质，这些蛋白质与 32 种临床特征和 14 种主要的衰老相关慢性疾病的发生有关。通过机器学习模型，研究人员挑选出 22 种蛋白质，构建了蛋白质组健康衰老评分（PHAS），该评分能够预测心血管代谢疾病的发生风险。此外，研究还揭示了肠道微生物群是影响 PHAS 的一个可调节因素。这一研究成果发表在《Nature Metabolism》上，为我们理解衰老过程和防治相关疾病提供了重要依据，有望为促进健康衰老和开发新的治疗方法开辟新的道路 。
研究人员为开展此项研究，运用了多个关键技术方法。首先，采用基于质谱（MS）的蛋白质组学技术，对血清蛋白质进行鉴定和定量分析。通过收集广州营养与健康研究（GNHS）队列中参与者的血清样本，经处理后进行 SWATH-MS 分析，再利用 DIA-NN 软件和特定光谱库进行数据处理。其次，运用多种统计模型，如线性混合模型、广义线性混合模型（GLMMLasso）、随机森林模型和 Cox 比例风险模型等，来分析蛋白质与年龄、性别、临床特征、疾病之间的关系。最后，通过功能富集分析和 IPA 网络分析，探究衰老相关蛋白质的生物学意义和功能网络 。
下面来详细看看研究结果：
- 血清蛋白质组的纵向分析：研究使用 GNHS 队列数据，将 3796 名参与者分为发现队列、验证队列，并纳入外部验证队列。利用 MS - 蛋白质组学技术，在不同队列中定量了数百种蛋白质。通过对发现队列中 1018 名参与者的分析，运用 k - 均值聚类法将血清蛋白质分为四个轨迹簇，分别呈现出不同的变化趋势，且各簇蛋白质的功能富集分析显示出与衰老相关的不同生物学意义 。
- 衰老相关蛋白质的鉴定：通过线性混合模型，在发现队列中鉴定出 148 种与年龄显著相关的血清蛋白质，其中 86 种在验证队列和外部验证队列中也得到验证。这些蛋白质与年龄的相关性在不同性别中存在差异，部分蛋白质存在年龄和性别的交互作用 。
- 衰老相关蛋白质的功能网络和临床关联：利用 IPA 分析，确定了四个蛋白质 - 蛋白质网络，涉及脂质代谢、机体损伤和异常、神经疾病以及细胞间信号传导和相互作用等功能途径。同时，发现衰老相关蛋白质与 32 种临床特征存在显著关联，尤其是在人体测量和心血管代谢指标方面 。
- 衰老相关蛋白质与疾病的关联：运用 Cox 比例风险模型，研究发现 86 种衰老相关蛋白质中的 67 种与 14 种慢性疾病的发生存在关联，其中 35 种关联在多重检验校正后仍然显著。部分蛋白质与多种代谢疾病相关，且一些疾病相关蛋白质是药物可靶向的 。
- 衰老相关蛋白质作为心血管代谢健康指标：随机森林机器学习算法表明，86 种衰老相关蛋白质可作为蛋白质组分类器区分参与者的健康状态。进一步筛选出的 22 种蛋白质构建的 PHAS，与改善的临床表型和降低的心血管代谢疾病发生率相关，在不同队列中均得到验证 。
- PHAS 和 22 种衰老相关蛋白质的决定因素：研究发现宿主遗传学、内在因素和肠道微生物群是 22 种衰老相关蛋白质和 PHAS 变异的主要决定因素。肠道微生物群中 18 种物种与 PHAS 显著相关，基于这些物种构建的微生物评分与 PHAS 呈强正相关 。
在研究结论与讨论部分，研究人员通过大规模纵向研究，全面地揭示了血清蛋白质组与衰老及相关疾病的关系。确定的衰老相关蛋白质和构建的 PHAS 为监测和预测衰老相关心血管代谢疾病提供了有力工具。虽然研究存在一些局限性，如 MS - 蛋白质组学技术鉴定的蛋白质数量有限、无法确定因果关系等，但研究结果仍具有重要意义。这些发现为进一步研究衰老机制和开发干预措施提供了有价值的线索，未来有望通过更多研究来验证和拓展这些成果，从而为人类健康衰老和疾病防治带来新的突破 。
