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为探究短链脂肪酸（SCFAs）代谢物丙酸和丁酸的表观遗传调控功能，研究人员结合多种技术开展研究。结果表明，它们能结合并促进相关基因表达，影响染色质可及性和基因表达。这为理解饮食、微生物代谢与疾病关系提供依据，助力癌症防治。
在生命的微观世界里，基因表达就像一场精密的交响乐，而表观遗传调控则是这场音乐会的指挥家。近年来，越来越多的研究聚焦于表观遗传调控与人体健康和疾病的关系，其中短链脂肪酸（SCFAs）作为一类特殊的代谢产物，逐渐进入科学家的视野。SCFAs 中的丙酸和丁酸由微生物代谢大量产生，在人体中有着广泛的生理作用。然而，它们如何影响基因表达，尤其是在疾病发生发展过程中的作用机制，仍是未解之谜。为了深入探索这些奥秘，来自美国斯坦福大学医学院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》上。
在过去的研究中，虽然已经知道 SCFAs 具有多种生理功能，比如作为能量来源、参与细胞代谢过程等，但对于它们在基因表达调控方面的具体机制，人们了解得还十分有限。在癌症研究领域，结直肠癌（CRC）的发病率不断上升，严重威胁人类健康。因此，揭示 SCFAs 在 CRC 发生发展中的作用，对于寻找新的治疗靶点和干预措施至关重要。
为了回答这些关键问题，斯坦福大学医学院等机构的 Michael Nshanian、Joshua J. Gruber 等研究人员，开展了一系列实验研究。研究人员运用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）、RNA 测序（RNA-seq）等技术，对处理和未处理的 CRC 细胞、正常细胞以及小鼠肠道进行研究。
在研究过程中，研究人员使用 ChIP-seq 技术，对 H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr 和 H4K12bu 这四种短链酰基组蛋白标记在基因组上的位置进行定位，以了解它们与基因表达的关系。同时，利用 ATAC-seq 技术检测染色质的可及性，探究 SCFAs 对染色质结构的影响。RNA-seq 技术则用于分析基因表达的变化，全面了解 SCFAs 对基因表达谱的调控作用。此外，研究人员还通过定量代谢组学实验，测定了不同 SCFAs 处理下细胞内酰基辅酶 A（acyl-CoA）的水平，以揭示 SCFAs 与细胞代谢之间的联系。
通过这些研究，研究人员得出了一系列重要结论。在确定 CRC 中 H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr 和 H4K12bu 标记的实验中，发现丙酸钠（NaPr）和丁酸钠（NaBu）处理 CRC 细胞后，能以剂量依赖的方式将丙酸和丁酸转化为相应的 acyl-CoA，并沉积在 H3K18 和 H4K12 上。补充 SCFAs 会导致 acyl-CoA 水平呈剂量依赖性上升，且丁酸能降低乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）水平。在基因组定位研究中，发现 H3K18pr 和 H4K12pr 在 CRC 细胞中的结合位点与细胞生长、分化等相关通路有关，且与染色质可及性和基因表达的变化相关。H3K18bu 和 H4K12bu 虽然结合区域较少，但与关键的长链非编码 RNA（lncRNA）相关，也影响染色质可及性和基因表达。此外，研究还发现 SCFAs 能增加 CRC 细胞的染色质可及性，影响基因表达，且在正常细胞和癌细胞中，Kbu 标记的分布和功能存在差异，在小鼠肠道中也观察到类似的现象。
综合上述研究结果，研究人员在结论和讨论部分指出，SCFAs 通过非经典组蛋白修饰调控基因表达，增加染色质可及性，影响 CRC 的发生发展。在 CRC 中，SCFAs 可能通过激活 Wnt/β-catenin 和 TGF-β 信号通路，激活 MYC、FOS 和 JUN 等癌基因，导致细胞稳态失调。而在正常细胞中，Kbu 标记与癌细胞中的结合模式不同，可能参与维持细胞的正常生理功能。这一研究不仅揭示了 SCFAs 作为独特表观遗传调控元件的作用机制，还为 CRC 的防治提供了新的理论依据。未来，有望通过调节饮食中的膳食纤维，改变肠道微生物代谢产生的 SCFAs 水平，或者开发针对 SCFAs 相关通路的药物，实现对 CRC 等疾病的预防和治疗。同时，该研究也为深入理解饮食、微生物代谢与人体健康之间的关系提供了重要线索，为后续研究开辟了新的方向。
