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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）严重威胁全球健康，发病率高且治疗手段有限。为探究肠道 TM6SF2 在 MASH 中的作用，研究人员构建多种小鼠模型开展研究。结果发现肠道 Tm6sf2 缺失会引发 MASH，而调节肠道菌群或阻断溶血磷脂酸（LPA）受体可改善病情，为 MASH 治疗提供新方向。
在当今社会，肝脏疾病已成为严重影响人们健康的一大隐患。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球患者数量高达十亿，其中 23% 的患者在 3 年内可能进展为更为严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） 。MASH 是一种复杂且渐进性的疾病，遗传因素在其易感性和进展过程中起着重要作用。已有研究发现，跨膜 6 超家族成员 2（TM6SF2）的功能缺失变异是肝脂肪变性的独立危险因素，TM6SF2 主要在肝脏和小肠表达，然而，肠道 TM6SF2 在 MASH 发展中的作用却一直是个谜。与此同时，肠道微生物群与 MASH 的关系也尚不明确，它们之间复杂的相互作用如同隐藏在迷雾中的谜题，亟待解开。在这样的背景下，为了深入了解 MASH 的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，来自中国香港中文大学等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》上。
研究人员主要运用了基因编辑技术、代谢组学分析以及微生物组测序等关键技术方法。在基因编辑方面，通过 CRISPR-Cas9 系统和 Cre-loxP 重组系统构建了多种基因编辑小鼠模型，包括全身 Tm6sf2 基因敲除（KO）小鼠、肝脏特异性 Tm6sf2 KO 小鼠和小肠上皮细胞特异性 Tm6sf2（Tm6sf2ΔIEC）小鼠等；代谢组学分析则对粪便、门静脉血清和肝脏组织进行了非靶向和靶向代谢组学检测，以探究代谢物的变化；微生物组测序通过对小鼠粪便样本进行鸟枪宏基因组测序，分析肠道微生物群落的组成和功能。
研究结果
- 全身及肠道 Tm6sf2 缺失对 MASH 的影响：研究人员发现，全身 Tm6sf2 缺失的小鼠在喂食正常饲料（NC）或胆碱缺乏的高脂饮食（CD-HFD）时，均表现出更严重的脂肪变性、氧化应激和肝损伤，MASH 活动评分、甘油三酯含量、脂质过氧化和血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平均显著升高。而肝脏特异性 Tm6sf2 缺失的小鼠虽然肝脂质积累增加，但 MASH 活动评分和脂质过氧化无明显变化。进一步研究发现，肠道 Tm6sf2 缺失的小鼠在 4 个月大时就自发出现 MASLD，12 个月大时 MASH 更为严重，且这种现象在雌性小鼠中同样存在。同时，肠道 Tm6sf2 缺失还会加速饮食诱导的 MASH 发展，在喂食 CD-HFD 或高脂肪高胆固醇（HFHC）饮食后，小鼠的肝脂质积累、MASH 活动评分、胶原沉积和肝羟脯氨酸水平均显著升高。
- 肠道 Tm6sf2 缺失对肠道屏障、微生物群和代谢物的影响：肠道 Tm6sf2 缺失会导致肠道屏障功能受损，门静脉和肝脏中的脂多糖（LPS）水平显著升高，血清中 LPS 结合蛋白（LBP）水平也上调。通过透射电子显微镜观察到肠道细胞间连接异常，紧密连接蛋白 E-cadherin、claudin 3 和 occludin 的表达下调。此外，肠道微生物群落发生显著变化，潜在致病细菌如 Porphyromonadaceae bacterium UBA 7221、Lachnospiraceae bacterium UBA7098 等显著富集，而保护性细菌如 Ruminococcaceae bacterium UBA3323 等则减少。代谢组学分析显示，LPA 在 Tm6sf2 缺失小鼠的粪便、门静脉血清和肝脏组织中均显著上调，且 LPA 水平与某些细菌的丰度呈正相关或负相关。
- 肠道 Tm6sf2 缺失诱导 MASH 的机制：研究发现，Tm6sf2 缺失的小肠上皮细胞（IECs）会分泌更多的长链脂肪酸（LCFAs），如花生酸、花生四烯酸等。通过一系列实验证实，TM6SF2 与脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）直接结合，Tm6sf2 缺失会破坏这种结合，从而促进 LCFAs 的分泌。这些分泌的 LCFAs 会损害肠道屏障完整性，诱导肠道微生物群失调，增加 LPA 的生物合成。此外，将 Tm6sf2 缺失小鼠的粪便移植到无菌小鼠中，可诱导无菌小鼠发生 MASH，进一步证实了肠道微生物群在 MASH 发病中的重要作用。
- 调节肠道菌群和阻断 LPA 受体对 MASH 的治疗作用：研究人员通过将 Tm6sf2 缺失小鼠与野生型小鼠共同饲养，发现肠道微生物群失调得到恢复，MASH 症状得到改善，肝脂质积累、MASH 活动评分和促炎细胞因子水平均降低，肠道屏障完整性也有所提高。同时，使用 LPA 受体（LPAR）拮抗剂 AM095 或 Brp-LPA 处理小鼠，无论是 Tm6sf2 缺失小鼠还是野生型小鼠，均可显著抑制 MASH 的发展，减少脂质积累、MASH 活动评分和甘油三酯含量。
研究结论与讨论
这项研究揭示了肠道 TM6SF2 在 MASH 发展中的关键保护作用。肠道 Tm6sf2 缺失会导致肠道屏障功能障碍、微生物群失调和代谢物改变，进而促进 LPA 的产生和转运，最终加速 MASH 的发展。而调节肠道菌群或阻断 LPAR 可以有效改善 MASH 症状，为 MASH 的治疗提供了新的潜在策略。然而，该研究也存在一定的局限性，如主要基于小鼠模型，缺乏人体研究的验证；对 LPAR 拮抗剂 Brp-LPA 的评估仅局限于 MCD 小鼠模型等。尽管如此，这项研究仍然为理解 MASH 的发病机制提供了新的视角，为未来开发针对 MASH 的治疗方法奠定了重要基础，有望为广大 MASH 患者带来新的希望。
