肝生物钟协同 HIF-1α 调控肝损伤修复中核苷酸供应的关键机制与潜在疗法

为探究体内核苷酸可用性的协调机制，研究人员开展了关于肝生物钟调控核苷酸生物合成的研究。结果发现肝生物钟通过控制磷酸戊糖途径（PPP）支持核苷酸合成，该发现凸显肝生物钟重要性，为肝损伤修复提供了新策略。

　　核苷酸可用性对 DNA 复制和修复至关重要，但体内的协调机制尚不清楚。研究表明，肝脏中的生物钟控制着磷酸戊糖途径（PPP）的活性，以满足从头核苷酸生物合成对 DNA 合成的需求。通过基因操作或不当的进食时间破坏雄性小鼠的肝脏生物钟，会损害 PPP 活性，导致核苷酸失衡。这些缺陷不仅会引发 DNA 复制应激，限制肝切除后的肝脏再生，还会使基因毒素诱导的肝细胞衰老以及依赖于 STING 信号通路的炎症发生。从机制上讲，分子钟激活剂 BMAL1 与缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）协同调节 PPP 限速酶葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）的转录，在肝脏再生过程中这种调节作用会增强。过表达 G6PD 可恢复 BMAL1 或 HIF-1α 缺陷肝脏受损的再生能力。此外，通过基因手段或术前间歇性禁食增强 G6PD 表达，能有效促进正常小鼠的肝脏修复。因此，该研究结果突出了肝脏生物钟的生理重要性，并提出了一种有前景的促进肝脏再生的策略。