多模态转录组学揭示齿状回神经源性衰老轨迹及年龄相关区域炎症：解锁大脑衰老奥秘

为探究哺乳动物齿状回（DG）神经发生随年龄变化的分子机制及相关炎症影响，研究人员运用单细胞 RNA 测序和空间转录组学技术展开研究。结果揭示了神经干细胞（NSCs）及其微环境的年龄相关分子变化、区域炎症特征等。该研究为理解大脑衰老机制提供关键依据。

　　在神奇的大脑世界里，海马体如同一个记忆宝库，对我们的学习、记忆以及情绪调节起着至关重要的作用。而齿状回（DG）作为海马体的关键组成部分，里面的神经干细胞（NSCs）就像一群神奇的 “建筑工人”，在我们的一生中持续产生新的神经元，为海马体的正常功能添砖加瓦。随着年龄的增长，我们的记忆力会逐渐下降，一些与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病、抑郁症等也悄然来袭。这背后的原因之一，便是 DG 中的神经发生能力逐渐减弱。但究竟从成年早期到老年，DG 微环境中发生了哪些分子变化，这些变化又是如何影响神经发生和大脑功能的，一直是困扰科学家们的谜题。为了揭开这些谜团，来自瑞士苏黎世大学和瑞典卡罗林斯卡学院等机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上，为我们理解大脑衰老的机制带来了新的曙光。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术。他们精心挑选了不同年龄段的小鼠，包括年轻成年（3 个月大）、中年（9 - 11 个月大）和老年（16 - 21 个月大）的 C57Bl/6 小鼠，获取了它们 DG 的细胞和组织样本进行研究。
下面让我们一同走进他们的研究成果：

1. 衰老 DG 的转录结构：通过 scRNA-seq 技术，研究人员从不同年龄段的小鼠 DG 中分离出细胞，经过筛选得到 35,189 个细胞的转录组信息，这些细胞被分为 17 个不同的细胞群。其中，DG resident cell populations 包含 11 个细胞群共 34,732 个细胞。研究发现，不同细胞群的相对比例会随年龄变化，神经源性谱系细胞（如 qNSC、aNSPC 和 NB/IMN）的数量显著减少。同时，运用空间转录组学技术获取的小鼠大脑空间转录组信息显示，不同年龄段小鼠大脑的主要区域特征和基因表达模式相对稳定，这为后续深入分析年龄相关的差异表达基因（DEGs）奠定了基础。
2. 成年期神经源性身份的保留：神经源性谱系可细分为 qNSCs、aNSPCs 和 NB/IMNs，它们的数量随年龄增长而减少，这一结果通过多种实验方法得到了验证。研究还发现，qNSCs 与实质星形胶质细胞在分子特征上存在明显差异，尽管随着年龄增长，qNSCs 的某些分子特征有所变化，但它们仍保留了神经源性潜力和独特的分子谱。
3. 神经源性衰老的多步骤过程：研究人员通过伪时间轨迹分析发现，衰老会影响 qNSCs 的激活和分化状态，随着年龄增长，qNSCs 进入更深的静止状态。他们构建了神经源性衰老特征（Neurogenic Aging Signature，NAS），发现 qNSCs 在不同年龄阶段都经历着持续的分子变化，且 NAS 相关基因在海马体的不同区域呈现出特定的表达模式。此外，衰老还会影响神经祖细胞的分化和成熟过程，从祖细胞到神经元的转变过程在老年小鼠中出现了延迟。
4. DG 中神经源性微环境的年龄依赖性变化：对 DG 中主要的神经源性微环境细胞群体（星形胶质细胞、血管细胞和小胶质细胞）进行分析，发现星形胶质细胞存在两个分子上不同的亚群，它们在海马体不同区域的分布存在差异，但相对比例在成年期保持稳定；血管细胞的组成在一生中相对稳定，但存在基于基因表达谱的伪分区现象；小胶质细胞的比例随年龄增加而增加，且出现了具有增殖和炎症特征的亚群。
5. 衰老 DG 中的核心衰老特征：研究人员通过两种方法量化差异基因表达谱，确定了核心衰老特征（Core Aging Signature，CAS），包括上调和下调的基因集。CAS 能检测到中年小鼠中年龄相关的变化，且与炎症反应和神经元生理功能相关。这一结果在其他已发表的数据集上得到了验证，表明 CAS 是可靠的衰老标志物。
6. 区域炎症是 DG 衰老的标志：研究发现，衰老小鼠的 DG 中存在 T 细胞浸润，这些 T 细胞主要是 CD8 + ，具有效应记忆表型，且与炎症反应相关。通过免疫荧光染色和空间转录组学分析，证实了炎症斑点（ISs）在老年小鼠海马体中的出现，且 ISs 与周围区域存在明显的转录组差异，炎症特征在海马体边缘区域更为明显。此外，研究人员还发现炎症与神经发生之间存在关联，T 细胞积累可能引发神经炎症，进而影响海马体的可塑性。
7. 早期炎症会降低神经源性活动：研究人员利用 Pdgfb^ret/ret小鼠模型，该模型存在血脑屏障（BBB）缺陷和早期神经炎症。研究发现，Pdgfb^ret/ret小鼠的 DG 中增殖祖细胞和新生神经元数量显著减少，表明早期炎症会损害神经发生。但 SOX2 + 神经母细胞的比例在突变体和对照动物中保持不变，说明早期神经元祖细胞的成熟可能受其他年龄相关机制的调节。
   综上所述，该研究通过多模态转录组学技术，全面地揭示了小鼠 DG 在整个成年期与年龄相关的分子变化。研究表明，神经源性衰老从成年中期就已开始，且贯穿整个成年期，不仅影响 qNSCs 的激活，还会干扰神经祖细胞的分化和成熟。同时，年龄相关的炎症在 DG 衰老过程中起着重要作用，T 细胞浸润和炎症反应会损害神经发生和海马体的可塑性。这些发现为我们理解哺乳动物海马体衰老的机制提供了重要的资源，也为未来开发干预大脑衰老和相关疾病的治疗策略提供了潜在的靶点和理论基础。不过，目前仍有许多问题有待进一步研究，比如炎症反应的具体调控机制，以及如何精准地干预这些过程来延缓大脑衰老等。相信在未来，随着研究的不断深入，我们将对大脑衰老的奥秘有更深入的了解，为人类的健康带来更多的福祉。