冷冻电镜揭示人转甲状腺素蛋白构象景观，为攻克相关疾病带来新曙光

转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠和聚集会引发 TTR 淀粉样变性。研究人员利用冷冻电镜研究 TTR 在有无配体情况下的构象景观，发现其结构不对称和新构象状态，这为理解配体结合及 TTR 淀粉样变机制提供关键见解，助力基于结构的药物设计。

　　转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）是血液和脑脊液中天然的四聚体甲状腺素转运蛋白，其错误折叠和聚集会导致 TTR 淀粉样变性。一项合理的药物设计研究确定了小分子他氟米地司（tafamidis，Vyndamax）是天然 TTR 折叠的稳定剂，这种聚集抑制剂已获监管机构批准用于治疗 TTR 淀粉样变性。在这里，研究人员使用冷冻电镜（cryo-EM）研究了这个 55 kDa 四聚体在不存在配体以及存在一个或两个配体情况下的构象景观，揭示了四聚体结构中固有的不对称性以及以前未观察到的构象状态。这些发现为负协同配体结合以及导致 TTR 淀粉样变性的结构途径提供了关键的机制见解，突显了冷冻电镜识别被晶格限制所掩盖的药理学靶点的能力，为基于结构的药物设计开辟了新领域。