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在细胞生物学领域，丝状肌动蛋白（F-actin）束组装机制不明，Fascin 在其中作用关键且其抑制剂用于癌症治疗。研究人员通过多种技术研究 Fascin 交联 F-actin 的机制，发现其结构可塑性可构建调节 F-actin 束，为相关研究和癌症治疗提供依据。
在微观的细胞世界里，细胞的各种活动都依赖于其内部精细的结构和分子机制。细胞骨架作为细胞的 “脚手架”，对维持细胞形态、促进细胞运动等起着至关重要的作用。其中，丝状肌动蛋白（F-actin）束在管状膜突起，如丝状伪足（filopodia）中大量存在。丝状伪足就像细胞的 “触角”，在细胞迁移、胚胎发育、伤口愈合等过程中发挥着重要作用，比如在细胞迁移时，它能感知外部环境信号并引导细胞移动。然而，在癌症发生发展过程中，丝状伪足却成为癌细胞转移的 “帮凶”，促进癌细胞的侵袭和迁移。
丝状肌动蛋白交联蛋白 Fascin 是丝状伪足形成的关键蛋白，它能将 F-actin 交联成束。同时，Fascin 也是癌症转移的临床生物标志物，癌细胞中 Fascin 的过表达与不良预后相关，因此，Fascin 抑制剂作为潜在的癌症治疗药物正处于临床试验阶段。尽管 F-actin 束和 Fascin 如此重要，但 Fascin 介导 F-actin 束组装和调节的结构机制却一直不为人知，这就像一座神秘的城堡，等待着科研人员去探索其中的奥秘。
为了揭开这座 “城堡” 的神秘面纱，来自美国洛克菲勒大学（The Rockefeller University）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上，为我们揭示了 Fascin 交联 F-actin 的多尺度机制，为理解细胞骨架组装和癌症治疗提供了重要依据 。
在这项研究中，研究人员主要运用了冷冻电镜（cryo-EM）、冷冻电子断层扫描（cryo-ET）以及计算建模等技术。通过冷冻电镜和冷冻电子断层扫描，研究人员能够在纳米尺度上观察 Fascin 与 F-actin 的相互作用；计算建模则帮助他们从理论上模拟和分析 F-actin 束的组装过程，探究不同因素对其结构的影响。
研究人员首先对 Fascin 交联 F-actin 的结构进行解析。他们利用冷冻电镜技术，获得了 Fascin 与 F-actin 结合的高分辨率结构。结果发现，Fascin 通过两个不同的肌动蛋白结合位点（ABS）交联一对 F-actin，其整体呈紧凑的弯曲马蹄形构象。当 Fascin 与 F-actin 结合时，会发生显著的结构重排，但这种重排会被小分子抑制剂 G2 阻断。这一发现为理解 Fascin 的作用机制以及开发更有效的 Fascin 抑制剂提供了重要基础。
接着，研究人员聚焦于 Fascin 如何将螺旋状的 F-actin 交联成六边形阵列这一问题。他们对 “束元件”（bundle elements）进行分析，发现 Fascin 在交联过程中，其结合姿势和轴向定位具有灵活性，能够适应不同的丝状间几何形状。同时，F-actin 丝在束中的旋转是非相干的，这意味着它们的旋转相位存在差异。这种非相干旋转以及 Fascin 的两种结合姿势，使得 Fascin 能够组装出不同几何形状的六边形束元件，而无需大幅改变 F-actin 的螺旋结构。
为了进一步探究 Fascin 结合模式与束结构之间的关系，研究人员利用冷冻电子断层扫描技术对重组束进行分析。他们发现，在束中，Fascin 的结合模式呈现出长程有序性，形成了倾斜和人字形的交叉带。通过对共面的三根 F-actin 丝的分析，研究人员总结出了 Fascin 结合姿势、轴向偏移与丝状旋转相位之间的关系，这些关系有助于解释 F-actin 束的整体结构和稳定性。
最后，研究人员还探究了限制 Fascin 交联束大小的机制。通过对冷冻电子断层扫描数据的分析，他们发现随着束的横向扩展，会积累不利的界面，这些界面的存在限制了束的无限生长。较大的束实际上是由多个稳定的小簇组成的不规则镶嵌体，这一发现揭示了 F-actin 束大小限制的内在机制。
综上所述，这项研究整合了 Fascin - F-actin 界面的原子结构特征和束结构的网络层面分析，揭示了超分子细胞骨架组装构建的多尺度机制原理。研究人员详细阐述了 Fascin 调节 F-actin 结合的构象动力学及其被 G2 变构抑制的机制，为优化 Fascin 抑制剂的开发提供了指导。在网络层面，Fascin 的两种 F-actin 结合姿势和交联桥构象灵活性，使其能够通过适应广泛的丝状间旋转角度，将螺旋状的 F-actin 纳入六边形束中。此外，研究还揭示了 Fascin - F-actin 网络组装如何产生长程结合模式，并通过引入不利界面限制束大小。这些发现不仅加深了我们对细胞骨架组装机制的理解，也为癌症治疗中靶向 Fascin 提供了更深入的理论基础，有望推动相关药物的研发，为攻克癌症带来新的希望。
