解析人类溶酶体胆固醇信号通路中 LYCHOS（溶酶体胆固醇信号蛋白）的分子架构：解锁胆固醇代谢调控新密码

溶酶体膜蛋白 LYCHOS 在胆固醇信号传导中作用关键，但其机制不明。研究人员开展人类 LYCHOS 结构与功能研究，获 2.11? 结构，发现独特融合架构及域间脂质 - 蛋白互作。为 LYCHOS 功能研究提供高分辨率框架，助力相关疾病探索。

　　溶酶体膜蛋白 LYCHOS（lysosomal cholesterol signaling，溶酶体胆固醇信号蛋白）能将胆固醇丰度转化为雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的激活信号。在此，研究人员报道了人类 LYCHOS 2.11? 的结构，揭示其独特的融合架构，由一个类似 G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）的结构域和一个介导同源二聚体组装的转运蛋白结构域组成。NhaA 折叠的转运蛋白含有一个此前未被描述的膜内 Na⁺口袋。与经典 GPCR 类似，类似 GPCR 的结构域通过腔内环的 “系链拮抗” 作用以及胞质侧的强相互作用维持在非活性状态，阻止了活性 GPCR 中标志性的第六跨膜螺旋摆动。一个胆固醇分子和一个相关的二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）磷脂被困在转运蛋白和类似 GPCR 的结构域之间，DHA 磷脂占据了此前被认为与胆固醇感知有关的口袋，表明通过动态的脂质 - 蛋白相互作用实现了结构域间的偶联。这项研究为尚未被充分研究的 LYCHOS 蛋白的功能研究提供了高分辨率的框架。