揭秘囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）的结合机制与拮抗作用：为神经疾病研究和药物设计点亮新方向

为探究囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）功能失调引发神经疾病的机制及开发相关放射性示踪剂，研究人员开展了对 VAChT 的研究。他们解析出其不同状态下的冷冻电镜结构，为理解其工作机制和设计新放射性配体奠定基础。

　　囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）在包装和运输乙酰胆碱以便胞吐释放过程中起着关键作用，是胆碱能神经传递的重要组成部分。其功能失调会导致神经疾病，同时它也是开发放射性示踪剂以量化神经退行性疾病中胆碱能神经元缺失的靶点。在此，研究解析出了人 VAChT 的无配体状态、底物乙酰胆碱结合状态和抑制剂囊泡毒蕈碱（vesamicol）结合状态的冷冻电镜结构。这些结构呈现出面向内腔的构象，清晰展示了 VAChT 的架构。乙酰胆碱结合结构详细阐释了 VAChT 识别底物的方式，揭示了质子化与底物结合的偶联机制。同时，囊泡毒蕈碱（vesamicol）结合结构揭示了囊泡毒蕈碱（vesamicol）与 VAChT 的结合模式，为设计下一代靶向 VAChT 的放射性配体奠定了结构基础。