量化有效缬苯那嗪剂量下 VMAT2 靶点占有率并与新型 VMAT2 抑制剂比较：一项转化性 PET 研究

为解决确定 VMAT2 抑制剂有效剂量及比较不同抑制剂疗效的问题，研究人员开展以 [18F] AV-133 为示踪剂的 PET 研究。结果表明 80mg 缬苯那嗪治疗迟发性运动障碍时 VMAT2 靶点占有率为 85 - 90%，NBI - 750142 在可接受剂量下占有率较低。该研究为评估新型 VMAT2 抑制剂提供基准。

　　在医学研究的广阔领域中，大脑就像一座神秘的宝藏，吸引着无数科研人员去探索。其中，药物如何作用于大脑靶点，进而发挥治疗效果，一直是研究的热点。在中枢神经系统（CNS）药物研发过程中，确定药物在靶点的占有率（% TO）至关重要。例如，对于多巴胺受体（D2R）拮抗剂这类有效的抗精神病药物，明确其 D2R 的 % TO 与治疗效果及副作用的关系，对临床用药意义重大。然而，对于许多其他药物靶点，尤其是像囊泡单胺转运体 2（VMAT2）这样的靶点，其相关研究还存在诸多空白。

VMAT2 是一种大脑特异性转运体，负责将单胺类神经递质从细胞质包装到突触小泡中，在神经传递过程中发挥着关键作用。一旦 VMAT2 功能异常，会导致单胺类神经递质释放紊乱，引发多种运动障碍疾病，迟发性运动障碍（TD）就是其中之一。TD 通常由长期使用多巴胺受体阻断剂引起，患者会出现不受控制的运动，严重影响生活质量。

目前，虽然 VMAT2 抑制剂已被证实对 TD 有治疗效果，但不同剂量的 VMAT2 抑制剂在体内的靶点占有率并不明确，这给临床用药剂量的选择带来了困难。而且，新型 VMAT2 抑制剂不断涌现，如何评估它们与已上市药物的疗效差异，也缺乏有效的方法。为了解决这些问题，Neurocrine Biosciences, Inc. 的研究人员开展了一项极具意义的研究。

研究人员使用经过验证的 VMAT2 放射性示踪剂 [18^F] AV - 133，在非人类灵长类动物（NHP）和人类中进行正电子发射断层扫描（PET）研究。他们建立了 NHP - 人类 [18^F] AV - 133 PET 平台，以此确定 VMAT2 抑制剂的暴露量与靶点占有率的关系。同时，利用该平台对 FDA 批准的 VMAT2 抑制剂缬苯那嗪在治疗 TD 的有效剂量下的 VMAT2 靶点占有率进行了基准设定，以便与其他 VMAT2 抑制剂进行比较。

研究过程中用到了多种关键技术方法。在动物实验方面，进行 NHP PET 研究时，严格遵循相关动物保护委员会的政策和程序。实验前，NHPs 需禁食过夜，使用不同的麻醉剂进行麻醉，然后给予阻断化合物，达到稳态血浆暴露后注射 [18^F] AV - 133，通过动态 PET 数据采集和分析，计算靶点占有率。在人体实验方面，招募了 12 名健康男性受试者，在不同时间点进行 PET 扫描，同时采集血样测定药物血浆浓度。此外，还通过体外实验测定化合物的血浆蛋白结合率（PPB）。

下面来看具体的研究结果：

• 非人类灵长类动物 NBI - 750142 PET 研究：NBI - 750142 与 VMAT2 的结合呈现出 S 型剂量反应曲线。通过标准的 E_max模型拟合数据，得到 ED₅₀值为 0.15mg/kg，EC₅₀值为 11ng/mL，将总浓度转换为游离浓度后，游离 EC₅₀为 6.7ng/mL。
• 人类 NBI - 750142 PET 研究：对健康志愿者进行 NBI - 750142 PET 研究，评估 NHP PET 结果在人体中的可转化性。T1 扫描数据通过 E_max模型拟合，得到总 NBI - 750142 的 EC₅₀为 25.2ng/mL，游离 NBI - 750142 的 EC₅₀为 12.6ng/mL，与 NHP 的 EC₅₀值相近。但 T2 扫描数据出现负占有率现象，使用上调模型拟合后，得到 EC₅₀为 6.3ng/mL，上调因子（URF）为 2.8，且上调模型对整体数据集的拟合效果更好。
• 非人类灵长类动物 NBI - 98782 PET 研究：NBI - 98782 是缬苯那嗪的活性代谢产物。研究发现其与 VMAT2 的结合数据通过标准 E_max模型拟合，得到 ED₅₀值为 0.044mg/kg，EC₅₀值为 3.8ng/mL，游离 EC₅₀为 1.5ng/mL。
• 基准设定与比较：通过一系列假设和分析，研究人员发现服用 40mg 缬苯那嗪的患者 VMAT2 靶点占有率估计在 73% - 82% 之间，服用 80mg 缬苯那嗪的患者靶点占有率估计在 85% - 91% 之间。而 NBI - 750142 在每日两次、每次 60mg 的给药剂量下，VMAT2 靶点占有率估计在 36% - 78% 之间，低于 40mg 缬苯那嗪的剂量。

在研究结论和讨论部分，研究表明高且持续的 VMAT2 占有率对于 TD 的最佳治疗至关重要。80 - 90% 的 VMAT2 持续占有率似乎是安全且最有效的 TD 治疗所必需的，这也解释了为什么 40mg 和 80mg 的缬苯那嗪都能有效治疗 TD，但 80mg 剂量可能效果更佳。与其他药物靶点相比，VMAT2 在有效剂量下的占有率水平与血浆膜血清素转运体（SERT）更为相似，而高于 D2R 拮抗剂抗精神病药物。

此外，研究还对一些假设进行了探讨。与已发表的研究相比，该研究中 NBI - 98782 的剂量反应与其他研究相似，但本研究进一步收集了动态 PET 扫描期间的血浆化合物浓度，以获得 PK - % TO 关系，便于跨物种比较。研究中的假设包括稳定的 [18^F] AV - 133 基线、缬苯那嗪对 VMAT2 的抑制全部由 NBI - 98782 贡献、NHP 和人类的 PK - % TO 关系相似以及游离药物假说适用于相关化合物等，这些假设在研究中都有一定的合理性和证据支持。

对于人体 NBI - 750142 PET 研究中出现的负占有率现象，可能的解释包括急性药代动力学效应后化合物洗脱、与内源性多巴胺竞争、VMAT2 对 [18^F] AV - 133 亲和力增加等，但目前还没有实验证据来区分这些可能性。

总的来说，该研究利用 NBI - 750142 建立了 [18^F] AV - 133 PET 从 NHP 到人类的转化，量化了缬苯那嗪有效剂量下的 VMAT2 靶点占有率，并与新型 VMAT2 抑制剂 NBI - 750142 进行了比较。这些研究成果为新型 VMAT2 抑制剂的开发和评估提供了重要的基准，有助于推动相关药物研发的进展，为临床治疗运动障碍疾病带来新的希望。该研究发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上，为该领域的研究提供了重要的参考依据。