肠道微生物介导槲皮素抗动脉粥样硬化作用的机制研究

推荐语： 本研究通过构建常规饲养（ConvR）和无菌（GF）ApoE-/-小鼠模型，结合代谢组学和16S rRNA测序技术，首次揭示槲皮素（Quercetin）的抗动脉粥样硬化作用依赖肠道菌群代谢产生的3,4-二羟基苯甲酸（3,4-DHBA）等酚酸类物质，并证实高微生物可利用碳水化合物（MAC）饮食是发挥疗效的关键。该发现为靶向肠道菌群的动脉粥样硬化干预策略提供了新依据。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其发生发展与饮食结构密切相关。流行病学研究发现，富含黄酮类化合物的饮食可降低心血管疾病风险，但个体差异显著。槲皮素作为最丰富的膳食黄酮之一，虽已被证实具有抗氧化和抗炎特性，但其在宿主体内的生物利用率不足5%，且临床干预效果存在巨大异质性。这种矛盾现象提示：肠道微生物可能通过代谢转化槲皮素产生活性物质，从而间接发挥心血管保护作用。然而，菌群如何参与槲皮素的代谢转化、哪些微生物代谢产物具有生物活性、以及饮食成分如何影响这一过程，始终是未解之谜。

美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队通过多组学联用策略，首次系统阐明了肠道菌群在槲皮素抗动脉粥样硬化作用中的核心地位。研究发现槲皮素通过重塑肠道菌群结构，促进Eggerthellaceae等菌科代谢产生3,4-DHBA等酚酸类物质，进而改善内皮屏障功能，最终减轻动脉粥样硬化斑块负荷。该研究发表于《npj Biofilms and Microbiomes》，为开发基于菌群-代谢物轴的心血管干预策略提供了理论支撑。

关键技术方法包括：1）使用ConvR和GF ApoE^-/-小鼠模型进行16周饮食干预；2）主动脉窦油红O染色和免疫组化定量斑块面积；3）UPLC-MS/MS靶向检测血浆酚酸代谢物；4）16S rRNA测序分析肠道菌群结构；5）体外Transwell模型评估3,4-DHBA对内皮屏障功能的影响。

主要研究结果

槲皮素的抗动脉粥样硬化作用依赖肠道菌群
在常规饲养小鼠中，0.1%槲皮素干预使主动脉窦斑块面积减少42%（P<0.05），巨噬细胞浸润降低35%，但该效应在无菌小鼠中完全消失。这表明槲皮素的血管保护作用需要肠道菌群参与。

槲皮素重塑肠道菌群结构
α多样性分析显示槲皮素显著提高Chao1指数（P<0.01）和Shannon指数（P<0.05）。LEfSe分析鉴定出Eggerthellaceae（LDA=4.2）和Ruminococcaceae（LDA=3.8）等菌科显著富集，这些菌科丰度与斑块面积呈负相关（r=-0.62）。

微生物代谢产物3,4-DHBA是关键效应分子
代谢组学发现槲皮素使ConvR小鼠血浆3,4-DHBA升高2.3倍（P<0.01），其硫酸化形式与斑块面积显著负相关（r=-0.71）。体外实验证实10 nM 3,4-DHBA即可逆转LPS诱导的内皮电阻（TEER）下降（P<0.05），提示其通过维护内皮屏障完整性发挥保护作用。

高MAC饮食是疗效必要条件
在低MAC合成饲料组，槲皮素既未改变代谢物谱，也未减轻动脉粥样硬化。这表明植物多糖通过延缓槲皮素吸收、延长菌群代谢窗口期，从而促进活性代谢物生成。

结论与意义
该研究首次建立"槲皮素-肠道菌群-酚酸代谢物-内皮功能-动脉粥样硬化"的完整作用链条，揭示3,4-DHBA等微生物代谢产物是槲皮素心血管保护效应的关键介质。发现Eggerthellaceae等菌科可作为预测槲皮素疗效的生物标志物，而高MAC饮食是优化干预效果的先决条件。这些发现为开发精准营养策略提供了新思路：通过靶向调控特定菌群，优化膳食黄酮的生物转化效率，最终实现个性化心血管疾病防治。研究同时提示，未来临床试验需充分考虑受试者基线菌群结构和膳食纤维摄入量的影响。