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转移性乳腺癌患者面临高死亡率与生活质量下降的难题。研究人员开展 “联合饮食与药物靶向代谢对乳腺癌转移负担影响” 的研究，发现生酮饮食联合氟维司群（Fulv）可降低转移负担，为转移性乳腺癌治疗提供新思路。
在全球范围内，乳腺癌是女性中最为常见的激素依赖性恶性肿瘤，其中 luminal 雌激素受体阳性（ER
+）乳腺癌占比超过 70%。在乳腺癌的诊疗过程中，虽然早期诊断率有所提高，但仍有相当一部分患者在确诊时已处于晚期，发生转移。对于转移性乳腺癌患者而言，他们不仅要承受疾病带来的痛苦，生活质量大幅下降，而且死亡率极高。目前，针对转移性 ER
+乳腺癌的治疗主要基于抗雌激素干预，然而，约 40% 的转移性乳腺癌病例会出现 ER 信号改变，导致内分泌治疗耐药，这成为临床治疗的一大挑战。尤其是肝转移的患者，现有治疗手段效果不佳，患者的预后情况堪忧。
在这样的背景下，来自美国伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校（University of Illinois at Urbana-Champaign）等机构的研究人员，为了探寻更有效的治疗策略，开展了一系列研究。他们聚焦于代谢与乳腺癌转移之间的关系，试图通过饮食和药物联合的方式，靶向肿瘤细胞的代谢过程，改善患者的预后。研究结果发表在《npj Breast Cancer》上，为转移性乳腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是细胞实验，使用 MCF7-ESR1Y537S和 MCF7-ESR1D538G等细胞系进行细胞活力检测等实验；二是动物实验，构建小鼠异种移植转移模型，通过尾静脉注射肿瘤细胞模拟乳腺癌肝转移，观察不同处理组小鼠的肿瘤生长和转移情况；三是代谢组学分析，对血液和肿瘤组织中的代谢物进行提取和检测，以探究代谢变化；四是基因表达分析，利用 RNA 测序（RNA-seq）等技术检测相关基因的表达水平 。
研究结果
- 生酮饮食降低转移负担并改变代谢途径：通过给小鼠喂食生酮饮食（KD）和对照饮食（CD），研究发现 KD 组小鼠的肝转移负担显著降低，同时骨和肺组织的转移也有所减少。基因集富集分析（GSEA）显示，KD 组中糖酵解途径显著下调，血浆代谢组学分析表明，KD 组脂肪酸水平升高，而 CD 组碳水化合物相关代谢物富集。
- 生酮饮食恢复氟维司群降低转移负担的疗效：在建立的小鼠模型中，对比 CD、氟维司群单药治疗、KD 以及 KD 联合氟维司群治疗，发现 KD 和 KD 联合氟维司群治疗在 2 周内显著降低了肝和总转移负担，且联合治疗组的转移肝结节数量明显减少。
- 生酮饮食仅抑制葡萄糖代谢，仍支持肝转移瘤中的丙氨酸代谢和天冬氨酸 - 苹果酸穿梭：研究发现，KD 联合氟维司群治疗能有效抑制葡萄糖代谢和糖原沉积，而 KD 单独治疗效果不佳。进一步研究发现，氟维司群单药治疗会增加与丙氨酸代谢、天冬氨酸 - 苹果酸穿梭和柠檬酸穿梭相关的代谢基因表达，而 KD 单独治疗仍能检测到相关代谢物的标记，表明其不能完全关闭关键代谢途径。
- 肿瘤中积累的 β- 羟基丁酸降低转移负担：代谢组学分析显示，KD 显著降低血浆葡萄糖水平，同时增加 β- 羟基丁酸（β-OHB）浓度。在肿瘤组织中，KD 联合氟维司群治疗导致 β-OHB 显著积累，且 β-OHB 在体外实验中能显著降低肿瘤细胞活力。
- 氟维司群激活转移瘤中的脂质代谢：GSEA 分析表明，氟维司群治疗显著上调线粒体生物发生和脂肪酸氧化途径相关基因。体外实验显示，模拟 KD 联合氟维司群治疗的代谢状态（低葡萄糖、高 β-OHB、低棕榈酸）可降低细胞活力。
- OXCT1 表达升高与 ER+乳腺癌转移进展不良相关：qPCR 分析发现，KD 联合氟维司群治疗可防止 OXCT1 上调，而 OXCT1 表达升高与远处无转移生存期缩短相关，且 OXCT1 敲低可降低肿瘤细胞活力。
研究结论与讨论
研究人员通过一系列实验，揭示了生酮饮食联合氟维司群治疗 ER+乳腺癌肝转移的分子机制。生酮饮食可以降低葡萄糖代谢，促进酮体生成，而氟维司群则通过下调 OXCT1，导致 β-OHB 积累，两者联合可有效抑制肿瘤细胞的生长和转移，增强氟维司群的疗效。这一研究结果为转移性乳腺癌的治疗提供了新的策略，即通过联合饮食干预和内分泌治疗，靶向肿瘤细胞的代谢脆弱性，有望实现更有效的治疗效果 。
然而，研究也存在一些尚未解决的问题，例如生酮饮食介导的代谢重编程对特殊亚型乳腺癌（如浸润性小叶癌）的影响尚不明确，未来需要进一步研究。但总体而言，该研究为转移性乳腺癌的治疗开辟了新的方向，为后续的临床研究和治疗提供了重要的理论依据和实践基础，具有重要的科学意义和临床应用价值。
