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免疫受损患者难以清除 SARS-CoV-2 感染，病毒易在其体内进化。为探究这一现象，研究人员对一名接受异基因造血干细胞移植（HSCT）患者进行长达 521 天的 SARS-CoV-2 感染追踪研究，发现病毒出现多种突变，这有助于了解病毒进化路径，为治疗提供依据。
新冠疫情给全球带来了巨大影响，SARS-CoV-2 的不断进化让人们防不胜防。在这场与病毒的 “较量” 中，免疫受损患者成为了特殊的群体。通常情况下，SARS-CoV-2 在人体呼吸道中 10 - 15 天就能被清除，但部分免疫受损患者却会出现病毒长期感染的情况，有的甚至长达 500 多天。这些患者体内的病毒有机会不断适应免疫系统，进而可能进化成更具威胁的变异株，然而人们对这一过程的了解还十分有限。
为了深入探究免疫受损患者体内 SARS-CoV-2 的进化机制，来自德国美因茨约翰内斯?古腾堡大学医学中心（University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz）的研究人员开展了一项重要研究。他们对一名患有 B 细胞淋巴瘤并接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者进行了长达 521 天的追踪观察，详细分析了该患者体内病毒种群的变化情况。这一研究成果发表在《npj Genomic Medicine》上，为我们了解 SARS-CoV-2 的进化提供了关键线索。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是样本采集与检测，对患者进行密切监测，通过快速 SARS-CoV-2 抗原检测和定量逆转录聚合酶链反应（q-RT-PCR）确定感染时间，并采集了 5 个时间点的样本；二是基因组测序，从患者鼻咽拭子中提取 RNA，利用特定试剂盒和引物对病毒基因组进行扩增和测序；三是序列数据处理与分析，将测序数据映射到 SARS-CoV-2 参考基因组，分析核苷酸和氨基酸的变化，并构建系统发育树来研究病毒的进化轨迹。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者基本情况与治疗过程：患者确诊感染 SARS-CoV-2 至少 521 天，期间病毒载量波动频繁。确诊后接受了多种药物治疗，如 tixagevimab 和 cilgavimab（Evusheld?）、molnupiravir 以及 remdesivir，但感染多次反复。
- 基因组测序与变异分析：所有病毒样本均属于 BF.7.21 变异株（Omicron BA.5 亚系）。研究期间，病毒种群出现 56 个稳定的基因型位点，50 个核苷酸位置发生变化，进化速率为每月 2.87 个替换。其中，34 个核苷酸替换导致氨基酸替换，8 个基因缺失，且这些变化在刺突蛋白（spike protein）及其受体结合域（RBD）区域显著富集。
- 结构分析：通过将氨基酸替换映射到 3D 模型发现，刺突蛋白 RBD 区域的替换多集中在与人类血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体的接触区域，这些突变可能影响病毒与受体的结合特性。
研究结论和讨论部分指出，该研究中患者的感染持续时间极长，病毒积累了大量氨基酸替换和基因缺失，且多集中在刺突蛋白及其 RBD 区域。核苷酸替换中颠换比例高于通常的 SARS-CoV-2，暗示存在非随机固定率和适应性正选择。氨基酸替换速率较高，且激进替换多于保守替换，可能与蛋白质功能改变有关。虽然未发现对 remdesivir 的耐药突变，但治疗可能导致病毒种群经历遗传瓶颈，加速基因组变化。此外，部分突变可能与适应性进化相关，如 RBD 区域的一些突变与已知的免疫逃逸和感染性增强有关。
这项研究的意义重大，它详细展示了免疫受损患者体内 SARS-CoV-2 的进化过程，让我们更清楚地认识到病毒在特殊宿主环境下的进化机制。这不仅有助于理解 SARS-CoV-2 的进化路径，还能为未来制定针对免疫受损患者的治疗策略和防控措施提供有力的理论依据，为保护这一脆弱群体的健康奠定基础。
