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为探究高危浆液性卵巢癌（HGSOC）遗传因素，研究人员整合种系和肿瘤测序开展研究。结果证实 PALB2 和 ATM 为 HGSOC 易感基因，LLGL2 可能是新易感基因。该研究为卵巢癌遗传研究提供重要依据。
高危浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的上皮性卵巢肿瘤类型，病死率高。约 40% 的 HGSOC 具有显著的遗传成分，但目前已知的遗传乳腺癌和卵巢癌（HBOC）基因，如 BRCA1、BRCA2 等，仅能解释其中约 50% 的遗传因素。寻找其他高危卵巢癌易感基因的努力大多未成功，这使得深入探究 HGSOC 的遗传机制迫在眉睫。
在此背景下，来自澳大利亚彼得?麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）等机构的研究人员开展了相关研究。他们通过整合种系和肿瘤测序，对候选的 HGSOC 易感基因进行评估。该研究成果发表在《npj Genomic Medicine》上，为 HGSOC 的遗传研究带来了新的突破。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，进行病例对照分析，使用来自医学基因组参考库（MGRB）和 Lifepool 的当地无病对照的基因组数据，与病例组进行对比。其次，对肿瘤进行测序，包括对 111 名携带种系功能缺失（LoF）变体的 HGSOC 患者的肿瘤进行测序 ，采用全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）等技术，并对测序数据进行处理和分析，以确定基因的变异情况。
研究结果如下：
- LoF 变体富集分析：对比 HGSOC 病例与 MGRB 和 Lifepool 对照组，发现多数候选基因在病例组中 LoF 变体富集。部分基因（如 WRAP53、LLGL2 等）的优势比增加，使其排名上升。但除 SORD 和 FANCM 外，所有基因在病例组与当地对照组中的过量倍数，都接近与 gnomAD 对照组相比的近三倍过量倍数1。
- 已知和提议的 HGSOC 基因的肿瘤分析：对携带 PALB2、ATM 等基因种系变体的肿瘤进行分析，发现 PALB2 和 ATM 在多个肿瘤样本中显示出一致的体细胞双等位基因失活。其中，PALB2 肿瘤的双等位基因失活伴随着高 HRD 评分，且具有 HR 缺陷特征；ATM 肿瘤部分样本有双等位基因失活，其突变特征与 HRD 关联不明显23。
- 候选家族性 HGSOC 基因的肿瘤分析：在 43 个候选基因中，只有 LLGL2 在所有测序肿瘤中显示出一致的双等位基因失活，类似 PALB2 肿瘤。免疫组化（IHC）显示，LLGL2 野生型等位基因失活的肿瘤样本中，LLGL2 蛋白表达缺失或减弱。突变特征分析表明，LLGL2 失活肿瘤的特征与 ATM 失活肿瘤相似456。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 PALB2 和 ATM 在 HGSOC 易感性中的作用，尽管 ATM 对卵巢癌风险的影响较小。同时，LLGL2 有很强的数据支持其作为 HGSOC 易感基因的潜在作用，它在果蝇和哺乳动物细胞中参与细胞极性和迁移等过程，且低表达与上皮性卵巢癌的高分级和不良生存相关。然而，研究也存在局限性，如样本数量少、WES 限制了突变特征分析等。总体而言，该研究不仅为 HGSOC 的遗传机制提供了新见解，还强调了整合大数据集分析和肿瘤测序在癌症易感基因研究中的重要性，为后续研究和临床应用奠定了基础。
