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为探究代谢变化的调控机制，研究人员开展 RNA 结合蛋白（RBPs）对代谢调控的研究。结果发现 RBPs 在多方面影响代谢，其功能异常与疾病相关。该研究为再生医学和治疗相关疾病提供潜在靶点1915。
在生命的奇妙旅程中，细胞代谢就像一座精密运转的工厂，为细胞的生存、生长和分化提供源源不断的能量与物质基础。从胚胎发育的神奇过程，到成体组织的稳态维持，再到疾病状态下的异常变化，代谢的 “舞步” 时刻都在发生着改变。然而，长期以来，人们对这些代谢变化背后的精细调控机制却知之甚少。比如在干细胞分化过程中，代谢方式如何精准切换？在衰老和疾病状态下，代谢又为何会 “失控”？这些问题就像一团团迷雾，笼罩着生命科学和健康医学领域的研究人员，迫切需要有人来揭开其中的奥秘。
为了回答这些问题，来自马克斯?普朗克衰老生物学研究所（Max Planck Institute for Biology of Ageing）和科隆大学（University of Cologne）的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于 RNA 结合蛋白（RBPs）在代谢调控中的作用，进行了一系列探索。最终发现，RBPs 如同代谢调控的 “指挥家”，在细胞代谢的各个关键环节发挥着至关重要的作用，其功能异常与衰老、癌症等多种疾病密切相关。这一研究成果发表在《npj Metabolic Health and Disease》上，为再生医学和相关疾病的治疗开辟了新的方向。
研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：
- 基因表达分析技术：通过分析基因表达水平的变化，研究 RBPs 对代谢相关基因的调控作用。
- 蛋白质 - RNA 相互作用研究技术：用于确定 RBPs 与 RNA 的结合情况，探究其调控代谢的分子机制。
- 细胞模型研究：利用干细胞、免疫细胞等多种细胞模型，观察代谢变化及 RBPs 的作用。
下面具体介绍研究结果：
- 能量代谢的基础与代谢重编程
- 能量代谢的核心：能量代谢是生命活动的基础，它包括分解代谢和合成代谢。糖酵解、三羧酸循环（TCA cycle）、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸代谢是分解代谢的关键途径。在不同细胞状态和环境下，这些途径的平衡会发生改变，以满足细胞的能量需求23。
- 干细胞分化中的代谢重编程：干细胞分化过程伴随着显著的代谢变化。例如，多能干细胞（PSCs）在分化时，会从以糖酵解为主的代谢模式转变为以 OXPHOS 为主。这种转变不仅影响细胞的能量供应，还与细胞的表观遗传景观改变密切相关。如在分化过程中，糖酵解衍生的乙酰辅酶 A（acetyl - CoA）减少，会影响组蛋白乙酰化，进而改变染色质结构，促使干细胞失去多能性45。
- RNA 结合蛋白在代谢调控中的多样作用
- 作为氧响应蛋白：部分 RBPs 能够响应氧气变化，调节细胞代谢向糖酵解转变。像 HuR、PCBP1 和 hnRNP A2/B1 等 “缺氧适应性” RBPs，在缺氧时可增强缺氧响应蛋白的翻译效率，促进糖酵解酶的表达，维持细胞在缺氧环境下的生存6。
- 受生长因子调节：生长因子可通过调节 RBPs 的表达来影响细胞代谢。例如，胰岛素、VEGF 等生长因子能诱导 ZFP36 的表达，ZFP36 与糖酵解酶 ENO2 的 mRNA 结合，使其去腺苷酸化并降解，从而降低糖酵解活性，这在视网膜神经细胞中表现得尤为明显7。
- 调节线粒体功能：CLUH 是一种调节线粒体代谢和生物发生的 RBP。它能结合核编码的线粒体 mRNA，促进其翻译和稳定。缺乏 CLUH 会导致线粒体蛋白质组重塑，影响线粒体 DNA（mtDNA）和能量转换途径，如 TCA 循环和 β - 氧化。在脂肪生成和神经元轴突生长过程中，CLUH 也发挥着重要作用810。
- 调控线粒体自噬：在神经元中，RBP synaptojanin 2（SYNJ2）与 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）mRNA 结合，使 PINK1 mRNA 能伴随线粒体运输到远处，在局部翻译产生 PINK1 蛋白，这对线粒体自噬至关重要，有助于维持神经元线粒体的正常功能11。
- 影响干细胞命运：多种 RBPs 参与干细胞分化过程中的代谢调控。如 DDX21 通过葡萄糖依赖的机制调节表皮组织分化；STAT3 作为转录因子和 RBP，能影响多能性维持和细胞代谢；Lin28 通过调控 Let - 7 家族 microRNA 的生物发生，维持干细胞的多能性和自我更新能力；糖酵解酶 ENO1 也具有 RBP 功能，其与 RNA 的相互作用影响干细胞分化1213。
- RNA 结合蛋白在衰老和疾病中的作用
- 癌症中的代谢调控：癌症细胞常表现出代谢重编程，如 “Warburg 效应”，依赖糖酵解获取能量。RBPs 在这一过程中发挥重要作用。例如，lncRNA HULC 和 gLINC 可分别通过与糖酵解酶相互作用，促进癌细胞的糖酵解和存活；METTL3 和 DDX39B 分别通过调节相关基因的表达，促进癌细胞的代谢转变和增殖1416。
- 线粒体功能障碍相关疾病：衰老会导致线粒体功能异常，RBPs 在其中起到关键作用。如 ANG 在衰老过程中发生去磷酸化并转移到细胞质，影响线粒体 tRNA 的功能，导致线粒体翻译受损和谷氨酸稳态失衡；PUM2 抑制线粒体分裂因子（Mff）的表达，阻碍受损线粒体的清除，导致功能异常的线粒体积累；CPEB4 对维持肌肉干细胞（MuSCs）的线粒体功能和防止细胞衰老至关重要1718。
研究结论和讨论部分指出，RBPs 在细胞代谢调控中具有极其重要的地位。它们通过多种机制参与细胞代谢的各个环节，从能量代谢途径的调节，到干细胞分化和衰老、疾病状态下的代谢变化，都离不开 RBPs 的精细调控。这一研究不仅加深了人们对细胞代谢调控机制的理解，还为再生医学和治疗衰老相关疾病、癌症等提供了潜在的治疗靶点。未来，随着对 RBPs 研究的不断深入，有望开发出基于 RBP 调控的新型治疗策略，为人类健康带来新的希望。
