编辑推荐：
帕金森病（PD）诊断面临挑战，研究人员整合基因组关联研究（GWAS）等数据开展研究。发现 PD 与脑白质完整性的遗传关联，确定 23 个关键循环基因。这为 PD 诊断和治疗提供新靶点，意义重大。
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动功能障碍，其确切病因尚不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果。传统的诊断方法主要依赖临床评估，但在疾病晚期，患者常出现认知下降、情绪障碍等非运动症状，用常规临床评估难以准确判断。磁共振成像（MRI）虽可用于识别与帕金森病相关的大脑结构异常和变化，但仅靠 MRI 对于早期或明确诊断仍不够，因为其结构变化可能与其他神经系统疾病重叠。在这样的背景下，为了更深入了解帕金森病的发病机制，找到更有效的诊断和治疗方法，滨州医学院的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上。
研究人员开展此项研究主要运用了以下几种关键技术方法：首先，使用来自三个数据库的 GWAS 汇总数据，包括大脑影像衍生表型（IDPs）、帕金森病和循环基因顺式表达数量性状位点（cis - eQTLs），且这些数据均来自欧洲人群；接着，运用连锁不平衡分数回归（LDSC）、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）、转录组全关联研究（TWAS）和共定位分析等方法，对数据进行综合分析。
研究结果如下：
- 循环基因对 3935 个脑 IDPs 的影响：通过 SMR 分析，发现 4037 个循环基因与 1834 个独特的脑 IDPs 存在因果关联。其中，与白质束平均扩散率（MD）相关的基因 - IDP 对数量最多，对这些基因进行人类表型本体（HPO）富集分析，发现其与神经退行性疾病相关症状有关，还涉及免疫信号通路、胰岛素信号通路等。在与 MD IDPs 关联最显著的前 10 个循环基因中，有 6 个是非编码基因，如 LRRC37A4P、KANSL1 - AS1 等，它们不仅与众多 MD IDPs 相关，还与帕金森病直接相关12。
- 循环基因对 PD 的影响：经 SMR 分析，确定了 886 个与 PD 存在因果关联的循环基因，功能富集分析表明这些基因显著参与核苷酸代谢和修复。TWAS 分析在 RNA 转运途径中发现了两个与 PD 相关的基因 EIF3CL 和 RANGAP1，在核苷酸切除修复和嘌呤代谢相关基因中，ERCC2 和 DGUOK 还与阿尔茨海默病有关34。
- PD 与脑 IDPs 的遗传相关性：利用 LDSC 分析，发现共有 200 个脑 IDP 与 PD 存在显著遗传相关性，主要集中在区域和组织体积（RTV）、静息态功能磁共振成像连接性（rfMRIc）、MD 和细胞内体积分数（ICVF）等类别。值得注意的是，PD 与 MD 呈负相关，与 ICVF 呈正相关，这表明白质结构的变化与 PD 的发生和发展密切相关5。
- 鉴定与 PD 相关且与 IDPs 关联的循环基因：整合 SMR 和遗传相关性结果，找到 106 个与 96 个脑 IDPs 和 PD 均存在因果关联的循环基因，这些基因在胰岛素抵抗、胰岛素信号和神经营养因子信号通路中显著富集。其中，23 个循环基因与 71 个脑 IDPs 共定位，如 SH2B1、GRB2 等，它们参与多种与 PD 病理相关的过程，包括胰岛素信号传导、核苷酸切除修复、免疫调节等67。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了帕金森病与白质完整性之间显著的遗传相关性，尤其是与 MD 和 ICVF 的关联。这意味着个体较低的 MD 和较高的 ICVF 可能预示着更高的早期帕金森病发病风险。研究还发现胰岛素信号通路、核苷酸代谢和修复等途径在帕金森病的发展中起着重要作用，确定的 23 个关键循环基因可作为潜在的生物标志物，为帕金森病的早期准确诊断和疾病进展监测提供了新的方向。不过，研究也存在一定局限性，数据仅来自欧洲人群，且部分分析未进行多重检验校正。但总体而言，该研究在分子遗传学、神经影像学和帕金森病病理学之间架起了桥梁，为帕金森病的研究和治疗开辟了新的道路。
