编辑推荐：
帕金森病（PD）的发病机制复杂，其中小胶质细胞在疾病进程中的作用尚不明确。研究人员通过构建 α- 突触核蛋白（α-synuclein）过表达的小鼠 PD 模型，用 PLX5622 消除小胶质细胞进行研究。结果发现其可改善运动功能和神经病理学，该研究为 PD 治疗提供新方向。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。目前，全球范围内神经系统疾病导致的残疾问题日益严重，PD 的发病率更是加速上升，逐渐引起人们的高度关注。PD 的主要特征是中脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）的多巴胺能神经元进行性丢失，以及路易小体的出现 。在细胞层面，其发病机制涉及 α- 突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集与传播，以及线粒体、溶酶体和内体功能的异常。近年来，免疫和炎症反应在 PD 发病中的作用受到重视，但小胶质细胞在 PD 神经退行性变过程中的具体机制和确切作用仍不清楚。
为了深入探究这一问题，首都医科大学的研究人员开展了相关研究。他们发现，长期给予 CSF-1R 抑制剂 PLX5622 能够改善 PD 小鼠模型的运动功能和神经病理学变化，这一研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为 PD 的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建动物模型，选用成年雄性 C57BL/6 J 小鼠，通过向其右侧 SNpc 注射 rAAV-hSYN 病毒载体，诱导 α-synuclein 表达，建立 PD 小鼠模型；其次，使用药物干预，给予小鼠 PLX5622 或 PSB-0739 进行处理；然后，采用多种检测手段，如行为学测试（包括 Rotarod test、Cylinder test 和 Open field test）评估小鼠运动功能，利用免疫组织化学、免疫荧光、流式细胞术、RNA 测序（RNA-seq）等技术对小鼠脑内细胞和分子变化进行检测分析。
下面详细介绍研究结果：
- Depletion of microglia with CSF-1R inhibitor prevented motor deficits and neurodegeneration in mouse model of PD：研究发现，rAAV-hSYN 注射导致小鼠 SNpc 中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）神经元和纹状体 TH+纤维进行性丢失，小胶质细胞形态改变，星形胶质细胞密度增加，表明模型存在慢性炎症和神经退行性变。而 PLX5622 处理显著改善小鼠运动性能，减少 TH+神经元和 NeuN 神经元的丢失，保留纹状体 TH+纤维，还降低了 SNpc 中异常磷酸化的 α-synuclein（p-α-syn）水平，抑制了 α-synucleinopathy。
- Long-term PLX5622 administration depleted myeloid cells and modifies astrocyte reactivity state in rAAV-hSYN-injected PD mice：长期给予 PLX5622 可有效耗竭小鼠脑内小胶质细胞，同时减少骨髓来源的巨噬细胞浸润。此外，PLX5622 处理降低了 GFAP 和 C3 的表达，抑制了星形胶质细胞的激活和 A1 神经毒性星形胶质细胞亚型的出现。
- Remodeling of extracellular matrix following long-term PLX5622 administration：RNA-seq 分析表明，PLX5622 处理后，与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）组织相关的通路被显著诱导，CCN2 和 CCN3 等 ECM 相关基因表达上调，蛋白水平也相应增加，说明小胶质细胞耗竭可促进 ECM 重塑。
- P2RY12 inhibition prevented motor deficits and neurodegeneration in mouse model of PD：研究人员使用 P2RY12 的拮抗剂 PSB-0739 抑制小胶质细胞激活，结果显示，PSB-0739 处理减少了小胶质细胞密度，改善了小鼠运动性能，减少了 TH+神经元、NeuN 神经元和纹状体 TH+纤维的丢失，进一步验证了抑制小胶质细胞对 PD 的保护作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究表明长期给予 PLX5622 可减少多巴胺能神经元死亡，减弱 α-synuclein 磷酸化，改善 PD 小鼠运动功能。小胶质细胞在 PD 神经退行性变中起不良作用，其耗竭可重塑 ECM，有助于损伤后的恢复。此外，PLX5622 的保护作用可能不仅源于小胶质细胞的耗竭，还与外周巨噬细胞的相对贡献有关。然而，该研究也存在一些局限性，如缺乏表达对照蛋白的对照载体，无法完全排除多巴胺能神经元变性与 α-synuclein 表达的独立性等。尽管如此，该研究为深入理解 PD 的发病机制提供了重要依据，为开发新的治疗策略指明了方向，未来需要进一步研究以完善对 PD 的认识和治疗手段。
