帕金森病小鼠模型中，脑干血清素加剧疼痛传递的重大发现

帕金森病（PD）患者常伴有疼痛问题，为探究其机制，研究人员以 6 - 羟多巴胺（6-OHDA）诱导的小鼠模型为研究对象。结果发现，PD 样多巴胺（DA）耗竭引发脊髓介导的机械性超敏反应，与中缝大核（NRM）中血清素能（5-HT）的过度活跃有关。这为治疗 PD 相关疼痛提供了新方向。

　　帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，给患者带来诸多痛苦。其中，疼痛是帕金森病患者常见且棘手的问题，严重影响患者的生活质量。据统计，帕金森病患者中病理性疼痛的发生率高达 95%，然而目前对于其疼痛产生的机制却知之甚少。而且，现有的治疗手段对部分患者的疼痛症状效果不佳，这让无数患者在病痛中苦苦挣扎。为了揭开帕金森病疼痛的神秘面纱，寻找更有效的治疗方法，来自法国波尔多大学（Université de Bordeaux）等机构的研究人员踏上了探索之旅。

研究人员通过一系列实验，得出了重要结论。他们发现，在帕金森病小鼠模型中，多巴胺能神经元的损伤会导致机械性超敏反应，这与脊髓背角神经元的兴奋性增加有关。同时，中缝大核中的血清素能神经元过度活跃，其释放的血清素会促进疼痛传递。此外，研究还表明，阻断 5-HT_2A和 5-HT₃受体能够显著减轻机械性超敏反应。这些研究结果为帕金森病相关疼痛的治疗提供了全新的靶点和方向，意义重大。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建帕金森病小鼠模型，通过单侧注射 6 - 羟多巴胺（6-OHDA）诱导小鼠产生类似帕金森病的症状；其次，采用行为学实验评估小鼠的运动症状和机械敏感性；然后，运用高效液相色谱（HPLC）检测组织中的神经递质水平；此外，利用免疫组织化学技术观察神经元的变化；最后，通过光遗传学和药理学手段对血清素能神经元进行调控和研究。

研究结果主要如下：

1. 6-OHDA 注射诱导 DA 神经元损伤及相关症状：6-OHDA 注射导致小鼠黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的 DA 神经元损伤，同时小鼠出现运动障碍、机械性超敏反应和脊髓兴奋性增加。研究人员通过行为学实验，如圆柱体测试和旷场实验，发现 6-OHDA 小鼠的运动能力明显下降；使用 Von Frey 细丝评估机械敏感性，发现小鼠的机械性退缩阈值显著降低；记录脊髓背角神经元（DHSC）的局部伤害性场电位（LFP）和广动态范围（WDR）神经元的反应，证实了脊髓兴奋性的增加。
2. RVM 中 DA 纤维减少和 5-HT 神经元电活动增加：研究人员发现，在中缝大核（NRM）中，5-HT 神经元周围的 DA 纤维显著减少，但投射到脊髓的 DA 纤维未受影响。通过 HPLC 检测发现，脊髓中 5-HT 及其代谢物 5-HIAA 的水平显著增加，表明 5-HT 神经元活动增强。免疫组织化学实验显示，6-OHDA 小鼠 NRM 中 pERK 阳性的 5-HT 神经元数量增加，进一步证实了 5-HT 神经元的兴奋性增强。
3. 抑制 5-HT 下行通路可逆转机械性超敏反应：研究人员利用光遗传学技术，在 ePet-cre 小鼠的 NRM 中表达抑制性视蛋白 ArchT，特异性抑制 5-HT 下行纤维。结果发现，光遗传学抑制 5-HT 下行通路能够显著提高 6-OHDA 小鼠的机械性退缩阈值，降低 DHSC 的伤害性 LFP 幅度，表明抑制 5-HT 下行通路可以逆转背角兴奋性增加和机械性超敏反应。
4. 5-HT_2A和 5-HT₃受体参与 6-OHDA 小鼠的机械性超敏反应：研究人员通过鞘内注射 5-HT 受体拮抗剂，发现选择性 5-HT_2A受体拮抗剂 MDL11939 和 5-HT₃受体拮抗剂格拉司琼（granisetron）均能显著提高 6-OHDA 小鼠的机械性阈值。同时阻断 5-HT_2A和 5-HT₃受体，可使机械性阈值接近正常水平，显示出两种拮抗剂的协同作用。

研究结论和讨论部分指出，本研究证实了 DA 神经元损伤诱导的机械性超敏反应与脊髓背角神经元兴奋性增加以及 NRM 中 5-HT 神经元的过度活跃有关。5-HT 神经元的过度活跃通过 5-HT_2A和 5-HT₃受体促进疼痛传递，而选择性沉默 5-HT 神经元或阻断这两种受体能够逆转病理性机械性超敏反应和脊髓兴奋性增加。这一研究结果表明，针对 NRM 中 5-HT 神经元活性的下调或脊髓 5-HT_2AR 和 5-HT₃R 的药物阻断，有望成为治疗帕金森病疼痛的有效策略，为帕金森病患者带来新的希望，也为后续相关研究奠定了坚实的基础。