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卵巢癌治疗困境重重，现有化疗方案疗效有限。研究人员聚焦卵巢癌，探究氧化应激诱导生长抑制因子 1（OSGIN1）对其影响。结果发现 OSGIN1 缺失促进肿瘤生长、抵抗铁死亡，靶向 SLC2A3 可改善治疗。这为卵巢癌治疗开辟新方向。
在女性健康的 “战场” 上，卵巢癌可谓是一颗 “毒瘤”，杀伤力不容小觑。作为常见的妇科恶性肿瘤，卵巢癌的高致死率让无数患者和家庭陷入困境。当前，铂类药物虽常用于晚期卵巢癌治疗，却容易引发肿瘤耐药和诸多不良反应，使得患者的长期生存率很不理想。就拿索拉非尼（sorafenib）来说，这个在肝癌、肾癌治疗中展现出一定效果的多靶点激酶抑制剂，在卵巢癌治疗上却 “折戟沉沙”，无论是作为三线治疗还是一线维持治疗，都难以达到令人满意的效果。
为了攻克这一难题，来自首都医科大学附属北京妇产医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在氧化应激诱导生长抑制因子 1（Oxidative stress-induced growth inhibitor 1，OSGIN1）上，试图揭开其在卵巢癌发展和铁死亡（ferroptosis，一种由氧化应激引发的细胞死亡方式）调控中的神秘面纱。最终，他们的研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员开展的这项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是数据库分析，借助癌症基因组图谱（TCGA）和基因型 - 组织表达（GTEx）数据库，分析 OSGIN1 在卵巢癌组织和正常组织中的表达差异；其次是细胞实验，对多种卵巢癌细胞系进行处理，调整 OSGIN1 和 SLC2A3 等基因的表达水平，观察细胞的变化；再者是动物实验，构建小鼠肿瘤模型和患者来源的异种移植（PDX）模型，评估药物疗效。
下面我们来看看具体的研究结果：
- OSGIN1 在卵巢癌组织中表达下调：通过数据库分析、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和免疫组化（IHC）检测发现，OSGIN1 在卵巢癌组织中的表达明显低于正常组织。在小鼠体内实验中，过表达 OSGIN1 可显著抑制肿瘤生长，这表明 OSGIN1 对卵巢癌生长具有抑制作用。
- OSGIN1 在铁死亡过程中被诱导表达：分析癌症治疗反应门户（CTRP）数据发现，OSGIN1 影响卵巢癌细胞对铁死亡诱导剂 erastin 的敏感性。实验表明，erastin 处理卵巢癌细胞后，细胞内铁水平、丙二醛（MDA，脂质过氧化和氧化应激的生化标志物）水平升高，谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值降低，同时 OSGIN1 的表达上调，而铁死亡抑制剂 ferrostatin - 1 预处理可抑制这些变化。
- OSGIN1 加速卵巢癌细胞铁死亡：敲低 OSGIN1 可有效恢复 erastin 诱导的细胞内活性氧（ROS）、MDA 和铁水平，而过表达 OSGIN1 则会增加细胞内线粒体 ROS 水平，降低 ATP 水平。此外，敲低 OSGIN1 会导致有氧呼吸和糖酵解减少，这一系列结果表明 OSGIN1 在调节 erastin 诱导的铁死亡中发挥重要作用。
- OSGIN1 对相关信号通路和基因的调控：RNA 测序分析发现，OSGIN1 基因敲低后，多个基因的表达发生变化，其中溶质载体家族 2 成员 3（SLC2A3）表达上调。进一步研究证实，OSGIN1 通过激活 ATM - AMPK 信号通路，抑制 mTOR，进而下调 SLC2A3 的表达。
- SLC2A3 与铁死亡的关系：过表达 SLC2A3 可保护卵巢癌细胞免受铁死亡诱导剂的杀伤，而敲低 SLC2A3 则会增加细胞对铁死亡的敏感性。在 OSGIN1 缺失的卵巢癌细胞中，抑制 SLC2A3 可增强铁死亡。
- OSGIN1 对卵巢癌体内治疗效果的影响：在小鼠异种移植模型中，过表达 OSGIN1 可增强索拉非尼的抗肿瘤效果，而同时过表达 OSGIN1 和 SLC2A3 则会削弱这种效果。这表明 SLC2A3 可介导铁死亡抵抗，是增强索拉非尼疗效的潜在靶点。
- SLC2A3 中和抗体的临床应用潜力：在 PDX 小鼠模型中，SLC2A3 中和抗体与索拉非尼联合治疗，相比索拉非尼单药治疗，具有更强的抗肿瘤效果，可显著延长小鼠生存期。这说明 SLC2A3 中和抗体有望提高卵巢癌的治疗效果。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 OSGIN1 - AMPK - SLC2A3 轴在调控卵巢癌铁死亡中的关键作用，为卵巢癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。同时，研究还发现 ATM 在铁死亡中的重要作用，拓展了对铁死亡调控机制的认识。此外，SLC2A3 中和抗体与索拉非尼联合治疗的良好效果，为卵巢癌的临床治疗带来了新的希望，有望改善患者的预后。不过，研究也指出目前仍存在一些问题，比如 OSGIN1 表达调控的具体机制还不完全清楚，不同模型中铁死亡敏感性存在差异等，这些都为后续研究指明了方向。
