尿囊癌的靶向突变与肿瘤微环境综合分析揭示其与结直肠癌的分子相似性

编辑推荐：为解决尿囊癌（UrC）靶向治疗和免疫治疗数据匮乏的问题，研究人员通过回顾性分析42例尿囊癌样本的基因组和转录组数据，发现TP53（83.3%）、KRAS（42.86%）和GNAS（11.9%）高频突变，且肿瘤微环境中NK细胞在MAPK通路突变组显著增加。研究首次证实尿囊癌与结直肠癌（CRC）的分子相似性，为临床纳入CRC靶向试验提供依据，成果发表于《npj Precision Oncology》。

　　

尿囊癌（Urachal cancer, UrC）是一种罕见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，占膀胱癌病例不足1%。由于其罕见性和临床数据的缺乏，尿囊癌的治疗长期依赖化疗，而靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效尚不明确。更棘手的是，尿囊癌的分子特征与膀胱癌或结直肠癌（CRC）的关联一直存在争议，这限制了精准治疗策略的开发。面对这一挑战，来自美国Caris Life Sciences等机构的研究团队David J. Benjamin等人对42例尿囊癌样本展开多组学分析，揭示了其独特的分子图谱和免疫微环境特征，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

研究团队采用下一代测序（NGS）检测592个基因的突变谱，结合全转录组测序（WTS）和免疫组化（IHC）分析。样本来自美国多中心的商业化数据库，经病理学家统一复核。关键方法包括：1) DNA-NGS检测突变和肿瘤突变负荷（TMB）；2) RNA-seq量化基因表达并计算干扰素-γ（IFN-γ）评分；3) quanTIseq算法解析肿瘤微环境免疫细胞组成；4) UMAP投影和层次聚类分析转录组相似性。

研究结果
基因组特征
尿囊癌呈现TP53（83.3%）、KRAS（42.86%）和GNAS（11.9%）高频突变，KRAS突变以G12V/D为主。MAPK通路突变组（52.4%）的TP53突变率显著高于野生型组（100% vs 68.5%, p=0.0092），而SMAD4突变在野生型组更常见（15% vs 4.5%）。所有样本均未检出错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）。

免疫微环境
PD-L1阳性率（CPS≥10）仅11.76%，TMB-H比例不足5%。MAPK突变组的自然杀伤（NK）细胞比例显著升高（3.5% vs 2.7%, p=0.022），但CD8⁺ T细胞浸润较低。肠型尿囊癌中M2型巨噬细胞减少而树突细胞增加。

跨癌种比较
尿囊癌的TP53、GNAS和STK11突变率显著高于膀胱癌和CRC（p<0.01），但APC突变率（4.8%）远低于CRC（75%）。转录组分析显示，95%尿囊癌样本与CRC聚类，高表达CEACAM5、CDH17等肠癌特征基因，而膀胱癌标志物（GATA3、UPK3A）表达缺失。

抗体偶联药物靶点
HER2、TROP2和NECTIN4在尿囊癌的表达水平与CRC相当，但显著低于膀胱癌。

结论与意义
该研究首次系统描绘了尿囊癌的分子全景，揭示其与CRC的转录组相似性，为将尿囊癌纳入CRC靶向试验提供理论依据。MAPK通路高频突变（52.4%）提示MEK/ERK抑制剂可能具有治疗潜力，而低PD-L1表达和TMB水平解释了ICI疗效有限的原因。值得注意的是，NK细胞在MAPK突变组的富集为细胞免疫治疗提供新方向。研究者建议未来探索MAPK靶向药物与NK细胞疗法的联合策略，并推动尿囊癌与CRC的跨癌种临床试验设计。

这项研究不仅填补了尿囊癌分子特征的空白，更开创性地通过多组学整合分析，为罕见肿瘤的精准治疗提供了可推广的研究范式。