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宫颈癌严重威胁女性健康，为探究 HPV 阳性宫颈鳞状细胞癌（CSCC）分子亚型与组织学关系，研究人员开展相关研究。结果显示，Digital-CMS 评分可分层患者，还揭示了肿瘤微环境差异。该研究为临床提供新方法和视角，意义重大。
宫颈癌，作为全球女性中发病率和死亡率均位列第四的恶性肿瘤，如同隐藏在女性健康道路上的 “暗礁”，时刻威胁着女性的生命健康。高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要诱因，几乎所有宫颈癌病例都与之相关。HPV 的致癌机制在于其产生的癌蛋白 E6 和 E7，它们如同 “破坏分子”，通过使肿瘤抑制蛋白 p53 和视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）失活，肆意扰乱正常细胞的生命周期，进而导致细胞不受控制地增殖、异常存活，最终引发基因组不稳定。在宫颈癌众多类型中，宫颈鳞状细胞癌（CSCC）最为常见，占比超过 80% 。
尽管在发达国家，预防性 HPV 疫苗的接种和筛查项目显著降低了宫颈癌的发病率，但在发展中国家，由于预防措施和医疗服务的可及性受限，宫颈癌依然是女性健康的 “头号杀手”。目前，临床分期是影响患者生存的关键因素，也是决定治疗方案的重要依据。然而，现有的治疗手段，包括手术、化疗、放疗及其联合疗法，都是依据癌症分期、复发情况和患者个体因素来选择，治疗方案的精准性仍有待提高。而且，虽然免疫疗法已获批用于治疗晚期、复发或转移性宫颈癌，但 HPV 阳性 CSCC 具有高度异质性，现有治疗方案难以满足所有患者的需求。
在这样的背景下，来自英国华威大学、挪威奥斯陆大学医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。该研究旨在通过深度学习算法，从常规苏木精 - 伊红（H&E）染色的组织学切片数字化图像中预测 HPV 阳性 CSCC 患者的共识分子亚型（CMS），为宫颈癌的精准诊疗提供新的方向和方法。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在数据收集方面，使用了来自美国 27 个医疗中心的 203 例 TCGA-CESC 队列、乌干达癌症研究所的 94 例 Uganda-CSCC 队列以及挪威奥斯陆大学医院的 248 例 Oslo-CSCC 队列。通过特定工具对全切片图像（WSIs）进行预处理，提取图像特征。采用基于多实例学习（MIL）的 TripletMIL 框架进行 CMS 状态预测，并使用了 UNI 这一特定的基础模型来提取特征表示。同时，运用生存分析、细胞检测和分类等技术对肿瘤微环境进行分析。
CMS 预测和 TME 分析流程
研究人员提出了一个深度学习框架，用于从 H&E 染色的组织学 WSIs 中预测基因组确定的 CMS。首先从 WSIs 中提取图像块，利用领域特定的基础模型提取特征表示，再用已有的基因组确定的 CMS 训练 TripletMIL 模型，从而实现对 CMS 状态的预测，并生成 Digital-CMS 评分用于患者分层。通过对代表性 WSI 图像块进行聚类，识别与 CMS 状态相关的视觉模式。运用细胞检测和分类模型，对代表性组织区域中的不同细胞类型进行识别，并提取细胞组成和形态特征，以进行全面的肿瘤微环境（TME）分析。
从 H&E 染色的 WSIs 中预测 CMS
研究人员设计了三种跨队列设置，使用来自不同大洲的三个队列进行分析，以评估框架的稳健性和泛化能力。在不同的跨队列设置中，TripletMIL 模型在不同队列上均取得了较好的预测效果，如在 TCGA-CESC 队列上的 AUC 达到 0.78 ± 0.03，在 Oslo-CSCC 队列上的 AUC 达到 0.85 ± 0.04，在 Uganda-CSCC 队列上的 AUC 达到 0.85 ± 0.02。这表明该模型能够从常规 H&E 组织学图像中有效预测 CMS。
Digital-CMS 评分与预后的关系
实验表明，Digital-CMS 评分在 TCGA-CESC 和 Oslo-CSCC 队列的疾病特异性生存（DSS）和无病生存（DFS）方面，都能实现具有统计学意义的分层。在 TCGA-CESC 队列中，低风险组（预测为 C1）和高风险组（预测为 C2）在 DSS（p = 0.0022）和 DFS（p = 0.0495）上存在显著差异；在 Oslo-CSCC 队列中，同样在 DSS（p = 0.0495）和 DFS（p = 0.0282）上差异显著。多变量分析显示，在 TCGA-CESC 队列中，Digital-CMS C2 是 DFS（p = 0.04）和 DSS（p = 0.02）的独立预测因子；在 Oslo-CSCC 队列中，Digital-CMS C2 对 DSS 有一定预测意义（p = 0.05）。
队列中与 CMS 相关的组织学特征
通过分析与 CMS 状态相关的组织区域，研究人员发现 C1 和 C2 肿瘤在组织学特征上存在明显差异。C1 区域细胞密度较高，细胞形状更规则；C2 区域细胞具有更高的核多形性，核增大。对 TME 模式的定量分析显示，C1 区域的肿瘤和上皮细胞密度较高，而 C2 区域的肿瘤和上皮细胞更大且更不规则，C2 区域的结缔细胞大小也更不规则。
队列中与 CMS 相关的免疫模式
在免疫模式方面，C2 区域的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、中性粒细胞密度和比值均升高，嗜酸性粒细胞比值也升高；C1 区域的淋巴细胞密度较高，且淋巴细胞尺寸更大。在患者层面的分析也显示出类似趋势，并且发现 Digital-CMS 评分与 CD8+评分呈负相关，表明 C2 患者的 CD8+评分较低。
C1 肿瘤中更高的淋巴细胞浸润
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是癌症的重要生物标志物，与临床结果和免疫治疗疗效相关。研究发现，C1 肿瘤在肿瘤丰富区域的淋巴细胞密度高于 C2 肿瘤，且 Digital-CMS 评分与淋巴细胞密度呈负相关。不过，TCGA-CESC 和 Oslo-CSCC 队列之间的相关性较弱，说明淋巴细胞浸润只是影响预后差异的因素之一。
研究结论表明，该深度学习框架能够从 H&E 染色组织学切片中有效预测 HPV 阳性 CSCC 患者的 CMS 状态，Digital-CMS 评分在患者分层和预后评估方面具有重要价值。通过对肿瘤微环境的分析，揭示了 C1 和 C2 肿瘤在组织学和免疫特征上的差异，这些差异为理解肿瘤的发生发展和预后提供了新的视角。同时，研究发现的与 CMS 相关的组织学和免疫特征，可作为潜在的视觉标记，为病理学家进行患者预后评估提供帮助。然而，该研究也存在一定局限性，如算法在 TCGA-CESC 队列上的预测准确性有待提高，Digital-CMS 评分可能导致患者分层偏差，且研究队列可能无法代表中低收入国家的患者情况。未来需要进一步开展大规模验证研究，优化模型，以提高其在不同人群中的适用性和准确性。总体而言，这项研究为宫颈癌的精准诊疗提供了新的思路和方法，有望推动该领域的发展，改善患者的预后。
