基于ctDNA液体活检的转移性非鳞状NSCLC免疫治疗纵向基因组特征解析及其临床意义

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后非小细胞肺癌(NSCLC)基因组演化特征不明的关键问题，通过分析IMpower150临床试验中466例患者的纵向ctDNA数据，系统揭示了TP53、KRAS等基因突变动态变化规律，发现STK11、KEAP1等基因突变进展与不良预后显著相关，为NSCLC精准治疗提供了重要分子标志物。

　　

肺癌治疗领域近年来虽取得显著进展，但非小细胞肺癌(NSCLC)患者对免疫治疗的响应仍存在显著个体差异。这种异质性背后的分子机制尚不明确，特别是治疗过程中肿瘤基因组的时间动态变化特征缺乏系统研究。传统组织活检的侵入性限制了多次采样，而单时间点的基因检测难以捕捉肿瘤在治疗压力下的演化轨迹。这些知识缺口直接影响了精准治疗策略的制定和疗效预测的准确性。

中国科学技术大学的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的重要研究，创新性地利用IMpower150 III期临床试验的466例患者纵向ctDNA数据，通过330kb定制化捕获panel对311个基因进行深度测序，系统描绘了转移性非鳞状NSCLC患者一线免疫联合化疗后的基因组演化图谱。研究采用创新的"分子进展"指标（定义为ctDNA水平较最低值升高≥20%），结合RECIST v1.1标准评估的影像学进展，揭示了基因组特征与临床结局的深层关联。

关键技术方法包括：1) 基于IMpower150试验的多中心患者队列(n=466)采集系列血浆样本；2) 定制化杂交捕获panel(311基因)进行ctDNA深度测序；3) 定量分析肿瘤分子数/ml血浆(TMPMP)的动态变化；4) 采用RECIST v1.1标准评估放射学进展类型；5) 统计学分析基因突变进展与生存结局的关联。

研究结果部分：

"基线及治疗期间的突变特征"显示，TP53(53%)、KRAS(32%)、SPTA1(28%)、FAT3(25%)和LRP1B(24%)是基线期最常见的突变基因，治疗过程中这些基因突变持续存在且部分呈现反弹现象。值得注意的是，SPTA1、FAT3等高频突变基因在传统组织活检中较少被报道，提示液体活检可能捕获到独特的分子特征。

"放射学进展的分子特征解析"部分发现，STK11、KEAP1、SMARCA4、TBX3、CDH2和MLL3等基因的突变进展在疾病进展(PD)或非持久响应患者中显著富集(P<0.05)。特别值得注意的是，STK11突变进展在PD患者中的频率显著高于非持久响应患者，而EGFR、MLL3等突变进展则更常见于非持久响应组，提示不同基因的突变进展可能对应不同的耐药机制。

"潜在超进展和假性进展的分子动力学"分析显示，3例超进展患者呈现异质性分子模式：其中1例患者STK11、KRAS和SMARCA4突变水平激增400%，而另2例患者尽管出现放射学超进展，ctDNA水平却持续下降。这种分子-影像学不一致现象提示需要多模态评估治疗反应。

"分子进展与生存结局的关联"部分证实，STK11(logHR=0.98)、SMARCA4(logHR=1.15)等基因突变进展与不良预后显著相关。值得注意的是，虽然TP53是最常见的突变基因，但其进展与生存结局无显著关联，而KRAS突变进展仅与总生存期(OS)相关，提示不同基因突变进展具有差异化的临床意义。

这项研究通过创新的纵向液体活检分析，首次系统描绘了NSCLC免疫治疗过程中的基因组演化全景图，其重要科学价值体现在三个方面：首先，鉴定出STK11、KEAP1等基因突变进展可作为预测免疫治疗耐药的分子标志物；其次，发现TBX3等新型耐药相关基因，为克服免疫耐药提供了潜在干预靶点；最后，建立的"分子进展"评估框架为实时监测治疗反应提供了新范式。这些发现不仅深化了对肺癌免疫治疗生物学机制的理解，也为临床实践中的精准治疗决策提供了重要依据。值得注意的是，研究揭示的ctDNA与影像学评估的不一致性，提示未来需要建立整合分子与影像特征的复合评估体系。该研究的局限性在于超进展和假性进展样本量较少，未来需要更大规模队列验证。这些发现为开发新型联合治疗策略指明了方向，特别是针对STK11/SMARCA4等关键通路靶向药物与免疫治疗的组合值得深入探索。