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在妇科癌症治疗难题面前，研究人员针对 Cyclin E1/CDK2 激活与 WEE1 激酶抑制剂敏感性的关系展开研究。发现高 Cyclin E1 水平的癌细胞对 azenosertib 更敏感，该成果为相关癌症治疗提供新方向。
在女性健康领域，妇科癌症一直是重大威胁。上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一，其中高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）占比高且预后差，多数患者初始对铂类化疗有反应，但易复发 。子宫浆液性癌（USC）虽占子宫内膜癌病例的 10%，却导致 40% 的相关死亡，且常晚期诊断，治疗手段有限，患者生存率在过去 40 年未显著提高。
在此背景下，Zentalis Pharmaceuticals, Inc. 等机构的研究人员开展了一项关于妇科癌症治疗新策略的研究。他们聚焦于 Cyclin E1/CDK2 激活与对 WEE1 激酶抑制剂敏感性之间的关系，旨在为妇科癌症患者寻找更有效的治疗方案。研究发现，高 Cyclin E1 水平与癌细胞对 WEE1 激酶抑制剂 azenosertib 的敏感性相关，这一成果发表在《npj Precision Oncology》上，为妇科癌症的精准治疗带来了新的希望。
研究人员开展研究时运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，通过细胞增殖实验（如 CellTiter - Glo 法）检测药物对细胞活力的影响，确定药物的半数抑制浓度（IC50）等指标；采用 Jess simple western 分析检测蛋白表达和磷酸化水平。动物实验上，构建癌细胞系来源的异种移植（CDX）模型和患者来源的异种移植（PDX）模型，评估药物在体内的抗肿瘤活性。临床研究中，对参与 azenosertib 单药治疗一期临床试验的患者数据进行分析，探讨 Cyclin E1 作为预测生物标志物的临床意义。
Cyclin E1 表达水平预测卵巢癌细胞系对 azenosertib 的敏感性
研究人员首先对 9 种 HGSOC 细胞系进行研究，通过 western blot 检测 Cyclin E1 蛋白水平，发现部分细胞系中该蛋白水平高，部分较低。CellTiter - Glo 实验表明，azenosertib 对高 Cyclin E1 水平的细胞系具有显著细胞毒性，而在低表达细胞系中多表现为抑制或细胞静止效应，且高 Cyclin E1 蛋白水平，无论基因是否扩增，都可预测对 azenosertib 的反应。
Azenosertib 治疗在高 Cyclin E1 的卵巢癌细胞中导致更强的生长抑制和更高的复制应激
由于 Cyclin E1 在细胞周期和 DNA 复制中的关键作用，高表达 Cyclin E1 会增加复制应激。研究发现，azenosertib 处理后，高 Cyclin E1 的癌细胞比低表达的癌细胞出现更高水平的复制应激和 DNA 损伤，表现为相关蛋白指标增加、微核形成增多、细胞周期变化更明显以及细胞凋亡增加。在同基因细胞系中，过表达 Cyclin E1 也使细胞对 azenosertib 更敏感，DNA 纤维实验显示，Cyclin E1 过表达增加基线复制应激，azenosertib 处理进一步加剧这一情况。
高 Cyclin E1 的 HGSOC 细胞对 azenosertib 的敏感性依赖于 CDK2
研究人员通过 siRNA 敲低 CCNE1 和 CDK2，发现敲低 CCNE1 使高 Cyclin E1 的细胞系对 azenosertib 脱敏，敲低 CDK2 同样降低细胞对 azenosertib 的敏感性，且同时添加 CDK2 激酶抑制剂可拮抗 azenosertib 的生长抑制作用，表明 CDK2 对高 Cyclin E1 细胞系对 azenosertib 的敏感性至关重要。
高 Cyclin E1 异种移植模型中基础复制应激增加，azenosertib 增强这种应激并具有更强的体内抗肿瘤活性
在体内实验中，研究人员用 azenosertib 单药治疗携带 OVCAR3（高 Cyclin E1）和 SKOV3（低 Cyclin E1）皮下异种移植瘤的免疫缺陷小鼠，以及两种患者来源的 USC 模型。结果显示，azenosertib 在高 Cyclin E1 的模型中显著抑制肿瘤生长，而在低 Cyclin E1 模型中效果不佳。同时，高 Cyclin E1 模型的肿瘤组织中，azenosertib 处理后 DNA 损伤水平更高。
Azenosertib 与化疗在高 Cyclin E1 卵巢癌模型中体外和体内均显示协同效应
化疗是癌症治疗的常用方法，但易复发。研究人员评估了 azenosertib 与吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇联合治疗的效果，发现联合治疗在高 Cyclin E1 的 OVCAR3 细胞系中比在低 Cyclin E1 细胞系中具有更强的协同效应。体内实验也表明，在高 Cyclin E1 的 OVCAR3 模型中，azenosertib 与化疗联合显著提高抗肿瘤活性，而在低 Cyclin E1 模型中效果有限。
Azenosertib 单药治疗在 Cyclin E1/CDK2 激活的癌症患者中显示出抗肿瘤活性
研究人员分析了 azenosertib 单药治疗一期临床试验数据，在部分有肿瘤组织样本的患者中，发现对 azenosertib 有部分缓解的患者均显示出靶点结合，且 3 例有详细数据的患者，虽治疗史不同，但均为 Cyclin E1 异常表达，且对 azenosertib 治疗有客观缓解，这表明 Cyclin E1/CDK2 激活的癌症患者可能从 azenosertib 单药治疗中获益。
研究表明，Cyclin E1/CDK2 激活与癌细胞对 azenosertib 的敏感性密切相关，高 Cyclin E1 水平的癌细胞对 azenosertib 更敏感，无论是单药治疗还是与化疗联合，都展现出良好的抗肿瘤活性。这一发现为妇科癌症治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点，有望改善患者的治疗效果和预后。同时，也为后续研究指明方向，如进一步探究 Cyclin E1/CDK2 激活在其他癌症中的预测价值，以及开展前瞻性研究验证相关生物标志物检测的临床应用等。
