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为解决新冠疫苗对奥密克戎变异株保护效果不明等问题，研究人员开展了二价 mRNA 疫苗 PTX-COVID19-M1.2（M1.2）的免疫原性和功效研究。结果显示 M1.2 能诱导广泛免疫应答，保护动物免受多种奥密克戎变异株感染，对疫苗研发意义重大。
新冠疫情给全球带来了巨大挑战，mRNA 疫苗在抗击疫情中发挥了重要作用，但随着新冠病毒的不断变异，尤其是奥密克戎变异株的持续出现，现有疫苗的有效性受到了极大挑战。一方面，疫苗诱导的中和抗体（nAbs）反应迅速减弱，另一方面，奥密克戎变异株的大量突变使其能够逃避疫苗诱导的免疫反应，导致疫苗预防感染的有效性显著下降 。在此背景下，确定疫苗是否需要根据最新流行的变异株进行更新，以及评估现有疫苗对新兴变异株的有效性成为关键问题。
为了解决这些问题，来自加拿大 Providence Therapeutics Holdings, Inc.、中国上海的 Everest Medicines 以及加拿大多伦多大学等多个机构的研究人员，对二价 mRNA 疫苗 PTX-COVID19-M1.2（M1.2）展开了深入研究。该研究成果发表在《npj Vaccines》上，为新冠疫苗的研发和应用提供了重要参考。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了 6 - 8 周龄的雌性 C57BL/6 小鼠、K18-hACE2 小鼠和 6 - 8 周龄的雄性叙利亚金黄地鼠作为实验对象 。通过肌肉注射的方式对动物进行疫苗接种，之后在不同时间点采集血液、脾脏等样本。在检测免疫反应时，运用了血清中和实验（包括使用假病毒和真病毒）、ELISpot 实验、T 细胞内细胞因子染色（ICS）实验等技术 ，以检测 nAbs 水平、T 细胞反应等指标。在病毒挑战实验中，使用奥密克戎变异株 BA.1、BA.5、XBB.1.5 以及武汉株 Hu-1、奥密克戎 BA.2 等病毒对接种疫苗的动物进行攻击，观察动物的感染情况。
研究结果如下：
- M1.2 诱导广泛的 nAb 反应：构建的二价疫苗 M1.2 由编码武汉株 Hu-1（D614G）刺突蛋白的 mRNA 和编码奥密克戎 BA.2.12.1 刺突蛋白的 mRNA 按 1:1 质量比混合而成。研究发现，M1.2 在初次系列接种时，能诱导小鼠产生针对 SARS-CoV-2 祖先株和奥密克戎变异株的强效且广泛的 nAbs。无论是两剂接种方案还是作为加强针接种，M1.2 诱导的针对武汉株 Hu-1（D614G）的 nAbs 水平均高于单价疫苗 V3，且对多种奥密克戎变异株也能诱导出较高水平的 nAbs12。
- M1.2 诱导交叉反应性 T 细胞反应：T 细胞在抵御 COVID-19 中发挥着关键作用。研究表明，M1.2 诱导的 T 细胞反应比单价 V3 更广泛，能同时针对祖先株武汉株 Hu-1 和奥密克戎 BA.4/BA.5 的刺突蛋白产生反应。M1.2 诱导的是 Th1 偏向的反应，刺激产生较高比例的产生 IFN-γ、TNF-α、IL-2 的 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞，较低比例的产生 IL-4、IL-5 的 T 细胞3。
- M1.2 作为加强针增强免疫反应：研究人员通过两个独立实验，模拟人类接种场景，发现 M1.2 作为第 3 剂加强针，能诱导针对武汉株 Hu-1 和奥密克戎变异株的广泛 nAb 和 T 细胞反应。且 T 细胞反应对武汉株 Hu-1 和 XBB.1.5 刺突蛋白的反应强度总体相当4。
- M1.2 保护小鼠免受多种奥密克戎变异株感染：用奥密克戎 BA.1、BA.5、XBB.1.5 对接种疫苗的小鼠进行攻击实验，结果显示 M1.2 能有效保护小鼠免受这些变异株的感染，显著降低肺部和上呼吸道的病毒载量。在针对 XBB.1.5 的感染保护中，nAbs 水平与肺部感染保护效果无明显相关性，提示可能有其他免疫机制参与5。
- M1.2 保护仓鼠免受武汉株 Hu-1 和奥密克戎 BA.2 感染：在仓鼠实验中，M1.2 初次系列接种能诱导剂量依赖性的强效 nAbs。感染实验表明，M1.2 免疫的仓鼠在感染武汉株 Hu-1 和奥密克戎 BA.2 后，体重变化不明显，肺部病毒载量显著降低，肺部病理变化轻微6。
- 奥密克戎 JN.1 变异株对 M1.2 诱导的 nAbs 逃逸但 T 细胞仍有反应：JN.1 是当前流行的奥密克戎变异株，具有较多突变。研究发现，M1.2 接种的仓鼠血清对 JN.1 的 nAbs 滴度较低，JN.1 能显著逃避 M1.2 诱导的 nAbs，但 M1.2 诱导的 T 细胞仍能有效对 JN.1 作出反应7。
研究结论和讨论部分指出，本研究表明二价 mRNA 疫苗 M1.2 在小动物模型中能诱导强大而广泛的免疫反应，对奥密克戎变异株感染具有高效的保护作用，T 细胞在其中可能发挥了重要作用。这意味着当前含有初始奥密克戎刺突变体的二价 mRNA 疫苗可能仍能保护接种者免受循环和新兴变异株的感染，尤其是预防严重疾病，这为 COVID-19 免疫策略提供了新的思路，不同于目前流感疫苗每年更新的方式 。同时，研究也存在一些局限性，如动物模型与人类的差异、未评估其他免疫机制的贡献等，需要在未来进一步研究。但总体而言，该研究为新冠疫苗的研发和应用提供了重要依据，有助于推动全球抗疫工作的开展。
