锌吡硫翁：下调错配修复机制，激活 STING 通路，开启 pMMR 癌症免疫治疗新篇

免疫疗法对 dMMR 癌症疗效显著，但 pMMR 癌症治疗仍困难重重。研究人员开展关于锌吡硫翁（PYZ）对肿瘤免疫原性影响的研究，发现 PYZ 可通过改变错配修复（MMR）、激活 STING 信号增强肿瘤免疫原性，为 pMMR 癌症免疫治疗提供新途径。

　　错配修复缺陷（dMMR）的癌症对免疫疗法高度敏感，但这类癌症患者仅占一小部分。如何提高免疫疗法对错配修复功能正常（pMMR）癌症的疗效仍是一大挑战。本研究表明，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物锌吡硫翁（PYZ），能够通过改变错配修复机制、激活干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路来增强肿瘤免疫原性。
从机制上讲，PYZ 会提升活性氧（ROS）水平，导致缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）上调和 DNA 损伤，同时抑制 DNA 错配修复蛋白 MSH2 和 MSH6 的表达，共同促进 DNA 损伤积累。因此，使用 PYZ 会导致 DNA 损伤积累，进而激活 STING 信号通路，增强肿瘤免疫原性。敲除Sting基因会减弱 PYZ 诱导的 I 型干扰素（IFN-I）信号激活，并降低肿瘤免疫原性。
此外，在体内使用 PYZ 可促进 CD8⁺T 细胞浸润到肿瘤中，抑制肿瘤生长，而在裸鼠、CD8⁺T 细胞耗竭或Ifnar基因缺陷的小鼠中，这种效果会减弱。总体而言，研究发现锌吡硫翁能够通过下调肿瘤细胞中的错配修复机制、激活 STING 通路来激发肿瘤免疫原性，为改善 pMMR 癌症的免疫治疗提供了一种可行的转化方法。