靶向SRSF1双重调控CD8+T细胞与肿瘤代谢协同增强癌症免疫治疗

肝癌等恶性肿瘤对免疫检查点阻断疗法(ICB)的低响应率是临床重大挑战。复旦大学团队发现剪接因子SRSF1在肿瘤细胞和CD8+T细胞中具有双重调控作用：抑制肿瘤内SRSF1可下调c-Myc/bZIP转录因子减少糖酵解代谢，同时敲除CD8+T细胞中SRSF1通过激活FOXO1-CD38-mTOR通路增强抗肿瘤功能。研究开发的小分子抑制剂TN2008与抗PD-1联用显著提升耐药模型疗效，为"冷肿瘤"免疫治疗提供新策略。论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

癌症免疫治疗的困境与突破
在全球范围内，肝细胞癌(HCC)作为致死率第四的恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法为部分患者带来希望，但临床响应率不足20%，多数患者因T细胞耗竭和肿瘤代谢重编程产生耐药性。更棘手的是，传统肿瘤靶向药物往往同时损害免疫细胞功能，这种"杀敌一千自损八百"的现象促使科学家寻找能同时调控肿瘤和免疫细胞的双效靶点。

复旦大学附属中山医院的研究团队将目光投向丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1(SRSF1)——这个在多种癌症中高表达的关键RNA结合蛋白。既往研究多聚焦其促癌机制，但团队发现SRSF1在CD8⁺T细胞与肿瘤细胞中竟扮演着"双面角色"：既是肿瘤糖酵解的推手，又是T细胞功能的刹车。通过多组学分析和基因工程小鼠模型，他们首次揭示SRSF1通过不同分子机制双向调控肿瘤免疫微环境，并据此开发出首个SRSF1小分子抑制剂TN2008，相关成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

关键技术路线
研究整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析7例HCC患者样本和5种基因工程小鼠模型，通过CRISPR-Cas9构建Srsf1条件性敲除小鼠(Srsf1^fl/flCd4-Cre)。采用RNA免疫共沉淀测序(RIP-seq)鉴定SRSF1结合靶点，结合代谢组学分析糖酵解变化。利用虚拟筛选和表面等离子共振(SPR)技术开发抑制剂TN2008，最终在自发性和移植性肿瘤模型中验证疗效。

从机制探索到治疗突破
SRSF1水平与CD8⁺T细胞耗竭正相关
通过分析TCGA数据库和患者样本，发现SRSF1在免疫治疗无应答者的耗竭性CD8⁺T细胞中显著升高。单细胞测序显示，SRSF1^highCD8⁺T细胞中耗竭标志物LAY升高，而细胞毒性分子减少。机制上，耗竭相关转录因子NFATC2直接激活SRSF1表达。

T细胞中SRSF1缺失增强抗肿瘤效能
在CTNNB1^N90;Trp53^KO诱导的自发性肝癌模型中，Srsf1^-/-CD8⁺T细胞表现出：
• CD38⁺效应T细胞比例增加2.3倍
• mTOR通路激活伴随PTEN下调
• 糖酵解能力提升40%
过继转移实验证实，Srsf1缺陷的OT-I CD8⁺T细胞对Hep1-6-OVA肿瘤抑制效率提高70%。

肿瘤SRSF1重塑代谢微环境
敲低SRSF1的肿瘤细胞呈现：
• 糖酵解关键酶LDHA/PGK1表达下降
• 乳酸分泌减少60%
• 18F-FDG摄取降低45%
机制研究发现SRSF1通过RRM1结构域结合c-Myc/c-Jun/JunB的3'UTR，维持这些促糖酵解转录因子的mRNA稳定性。

双效抑制剂TN2008的诞生
基于SRSF1-RRM1结构域虚拟筛选20,997个化合物，最终获得特异性结合(K_d=5.13μM)的先导化合物TN2008。该抑制剂：
• 在PDX模型中使肿瘤体积缩小58%
• 上调CD8⁺T细胞FOXO1表达3.2倍
• 与抗PD-1联用使B16F10黑色素瘤生存期延长200%

改写癌症免疫治疗格局
这项研究突破性地揭示SRSF1在肿瘤免疫代谢中的双重作用：在肿瘤细胞中通过c-Myc/bZIP维持"瓦氏效应"，在T细胞中则通过NLK-FOXO1-CD38轴抑制mTOR活性。这种机制差异使TN2008能"一石二鸟"——既解除肿瘤代谢屏障，又增强T细胞功能。

临床意义尤为突出的是，研究在TCGA队列中发现SRSF1高表达与ICB耐药显著相关。针对这类"冷肿瘤"，TN2008通过增加CD38⁺CD8⁺T细胞浸润，将免疫治疗应答率从不足20%提升至60%。这种靶向RNA结合蛋白的免疫代谢调控策略，为克服实体瘤免疫耐药提供了全新干预模式。

未来，基于SRSF1抑制剂的联合疗法有望成为肝癌、黑色素瘤等难治性肿瘤的破冰之选。更深远的是，该研究提出的"双重靶向"理念，为开发既能直接杀伤肿瘤又可增强免疫应答的新型药物提供了范式转换。