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干眼症（DED）严重影响患者生活质量且缺乏有效疗法。研究人员开展了 “间充质干细胞（MSCs）和胸腺素 β4（Tβ4）联合治疗干眼症并寻找关键代谢靶点” 的研究。结果发现谷氨酰胺是关键靶点，或可缓解干眼症。为治疗干眼症提供新策略。
随着老龄化加剧和年轻人屏幕使用时间增多，干眼症（DED）的发病率不断攀升。这是一种常见的眼部炎症性疾病，主要表现为泪膜稳态失衡，伴有眼部不适和眼表组织病理变化，全球发病率在 5% - 50% 之间，在临床眼科疾病中患病率位居第二，仅次于屈光不正。目前的治疗方法，如人工泪液、营养补充剂和局部类固醇等，大多只能缓解症状，无法从根本上治愈干眼症，因此，开发创新的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，中国人民解放军总医院等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现通过代谢重塑调节炎症或许是治疗干眼症的新途径，并将间充质干细胞（MSCs）和胸腺素 β4（Tβ4）联合用于治疗干眼症，同时探寻其中的关键代谢靶点。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为干眼症的治疗提供了新的方向和理论依据。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。首先，利用基质辅助激光解吸电离质谱成像（MALDI-MSI）技术，对眼组织进行原位代谢分析，直观地观察代谢物在组织中的分布和变化；其次，通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，深入剖析干眼症发生发展过程中的细胞和分子机制；此外，还构建了大鼠干眼症模型，并进行了细胞实验、组织染色、免疫荧光染色、免疫组化染色等多种实验，从不同层面探究治疗效果和作用机制。
下面详细介绍研究结果：
- MSC 和 Tβ4 联合治疗改善干眼症：研究人员建立大鼠干眼症模型，将实验大鼠分为对照组、干眼症组、MSC 治疗组、Tβ4 治疗组和 MSC + Tβ4 联合治疗组。结果显示，MSC + Tβ4 联合治疗组在泪液分泌恢复、病理损伤改善和细胞凋亡减少等方面表现最佳，泪液分泌量显著增加，泪膜破裂时间（BUT）明显延长，眼组织中的杯状细胞数量增多，角膜和结膜的病理损伤减轻，细胞凋亡水平降低。
- 原位代谢质谱表明谷氨酰胺是联合治疗的关键代谢物：运用 MALDI-MSI 技术对不同组别的大鼠眼组织进行分析，共鉴定出 224 种代谢物，发现联合治疗组中有 6 种代谢物与干眼症组存在显著差异。进一步研究表明，谷氨酰胺（Gln）在联合治疗组中水平升高，且无论是 D - Gln 还是 L - Gln，都能减轻干眼症对角膜上皮细胞的损伤，减少炎症细胞因子的分泌，降低细胞凋亡水平，因此谷氨酰胺可能是联合治疗策略中的关键代谢物。
- 抑制谷氨酰胺减弱联合治疗的保护作用：使用谷氨酰胺抑制剂 DON 进行干预实验，结果发现，DON 能够逆转 MSC + Tβ4 联合治疗对炎症反应的抑制作用，使炎症细胞因子的分泌增加；同时，DON 还能逆转联合治疗对细胞凋亡的抑制作用，使细胞凋亡水平上升；此外，DON 还会影响维持眼表稳态的关键因子 MUC1 的表达，导致其表达下调。这表明抑制谷氨酰胺会减弱联合治疗对干眼症的保护作用，说明 MSC + Tβ4 联合治疗可能通过调节谷氨酰胺发挥作用。
- 患者和大鼠样本提示谷氨酰胺酶 1（GLS1）参与干眼症治疗：研究人员发现，在干眼症患者和大鼠模型中，谷氨酰胺代谢上游的关键酶 GLS1 表达上调。进一步研究发现，MSC 和 Tβ4 单独治疗或联合治疗都能下调 GLS1 的表达，其中联合治疗的效果最为显著，几乎使 GLS1 的表达恢复到正常水平，这表明 GLS1 可能是联合治疗改善干眼症的关键靶点。
- 联合治疗通过抑制 GLS1 缓解干眼症损伤：在体外干眼症模型中，研究人员对 GLS1 进行过表达和抑制干预实验。结果显示，抑制 GLS1 能够恢复谷氨酰胺水平，增强联合治疗对炎症反应的抑制作用，使炎症细胞因子的表达减少；而过表达 GLS1 则会逆转联合治疗的抗炎效果。此外，联合治疗还能通过抑制 GLS1，下调 IκBα/NF - κB 通路，减少相关炎症因子的表达，从而缓解干眼症损伤。
- 单细胞分析揭示谷氨酰胺治疗干眼症的机制：对正常对照组、干眼症模型组和谷氨酰胺治疗组的大鼠眼组织进行单细胞测序分析，发现干眼症模型组中免疫细胞和角膜上皮细胞（Corneal_Epi）显著富集，而谷氨酰胺治疗组能够减少免疫细胞浸润和 Corneal_Epi 的比例。进一步对 Corneal_Epi 进行亚群分析，发现 Epi4 和 Epi5 亚群具有促炎和促纤维化特征，在干眼症模型组中显著富集，而谷氨酰胺治疗能够降低这两个亚群的比例，减少炎症细胞因子和纤维化标记物的表达，从而缓解干眼症症状。
研究结论表明，MSC 和 Tβ4 联合治疗可通过抑制 GLS1 恢复谷氨酰胺水平，进而抑制下游 IκBα/NF - κB 通路，减少炎症因子表达，改善干眼症症状。谷氨酰胺代谢在干眼症的发生发展中起着关键作用，为干眼症的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。
在讨论部分，研究人员指出，当前干眼症治疗手段存在局限性，而 MSCs 和 Tβ4 联合治疗展现出了更好的效果。同时，研究还揭示了谷氨酰胺在调节干眼症炎症方面的重要作用，其良好的生物相容性和安全性使其成为极具潜力的治疗药物。此外，研究还发现 GLS1 在干眼症炎症调节中起关键作用，GLS1 抑制剂有望成为治疗干眼症的新方法。这项研究不仅为干眼症的治疗提供了新的理论依据和治疗思路，还为其他眼表疾病的研究提供了参考，推动了眼科学领域的发展。
