脑铁水平与精神疾病的因果关联：基于孟德尔随机化的亚皮层区域靶向研究

为解决脑铁水平与精神疾病因果关联不明的问题，研究人员采用孟德尔随机化(MR)方法，分析16个亚皮层核团铁水平与8种精神疾病（包括SCZ、MDD、ASD等）的因果关系。发现左侧黑质铁水平降低增加MDD风险，左侧壳核铁水平升高与ASD风险正相关，揭示了脑铁调控与精神疾病的复杂互作机制，为疾病防治提供新靶点。

　　

长期以来，精神疾病的诊断主要依赖主观症状评估，缺乏客观生物学标志物。脑铁作为神经递质合成和髓鞘形成的关键辅因子，其异常沉积与多种神经精神疾病相关。然而，传统观察性研究受样本量限制且无法区分因果方向——究竟是脑铁变化导致精神疾病，还是疾病进程影响了脑铁代谢？这一"鸡生蛋还是蛋生鸡"的难题，成为阻碍精准诊疗的重要瓶颈。

四川大学华西医院的研究团队在《Translational Psychiatry》发表创新研究，首次采用孟德尔随机化(MR)这一"自然随机试验"方法，系统分析16个亚皮层核团铁水平与8种主要精神疾病的因果关联。研究基于英国生物银行3.5万人的脑影像GWAS数据和精神病学基因组联盟数据，通过双向两样本MR分析结合多变量MR验证，揭示了脑铁与精神疾病间复杂的双向调控关系。

关键技术方法包括：1) 基于定量磁化率成像(QSM)的脑铁检测技术；2) 全基因组关联研究(GWAS)数据挖掘；3) 逆方差加权(IVW)为主的双向两样本MR分析；4) 多变量MR评估脑结构中介效应；5) 采用MR-PRESSO和留一法进行敏感性检验。

主要结果

脑铁变化导致精神疾病

• 左侧黑质铁水平每降低1个单位，MDD风险增加6%(OR=0.94, p<0.001)，SCZ风险潜在增加10%(OR=0.90, p=0.020)，提示铁缺乏可能通过影响多巴胺合成酶TH活性导致两种疾病共享病理机制。

• 左侧壳核铁水平升高11%与ASD风险增加显著相关(OR=1.11, p=0.002)，可能与铁过载诱发氧化应激和铁死亡(ferroptosis)有关。

精神疾病反向影响脑铁

• SCZ可能导致双侧黑质和左侧海马铁水平降低，形成病理循环。

• ASD与左侧壳核、ADHD与左侧伏隔核铁水平呈负向因果关联，揭示疾病对脑铁代谢的反馈调节。

多变量MR分析

• 右侧尾状核灰质体积增加与失眠风险独立相关，但未发现脑结构在铁-疾病关联中的中介作用。

这项研究首次建立脑铁与精神疾病的因果链条，具有三重重要意义：

1. 诊断价值：左侧黑质铁缺乏可作为MDD/SCZ的潜在影像标志物，左侧壳核铁沉积可能预示ASD风险。

2. 治疗靶点：提示调节特定脑区铁代谢（如黑质铁补充或壳核铁螯合）可能是新型治疗方向。

3. 机制创新：发现SCZ-MDD共享的黑质铁-多巴胺通路异常，为"精神病学谱系"理论提供生物学依据。

研究也存在局限性，如样本仅限欧洲人群，未涵盖皮层铁数据等。未来需通过跨种族队列验证，并探索铁代谢调控的具体分子通路。这项工作为理解精神疾病生物学基础开辟了新视角，标志着脑铁研究从关联分析迈向因果推断的重要转折。