α5烟碱受体亚基基因功能障碍与神经元及突触特性改变的关联研究：为精神疾病治疗开辟新方向

研究人员为探究 α5烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）亚基基因功能障碍对神经元和突触特性的影响，以大鼠 mPFC 和人类皮层 6 层为研究对象。结果发现该基因功能障碍会导致神经元和突触特性异常，且加兰他敏可调节相关功能。这为精神疾病治疗提供了潜在靶点。

　　在大脑的奇妙世界里，乙酰胆碱（ACh）如同一位神通广大的 “信使”，它在记忆处理、唤醒、注意力、学习以及感觉信号传递等多个重要过程中都发挥着关键作用。而烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）就是这位 “信使” 的重要 “接收站”。其中，α₅烟碱受体亚基在大脑的特定区域有着独特的功能。在人类中，CHRNA5 基因上的 rs16969968 单核苷酸多态性（SNP）与尼古丁依赖、精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关。然而，这个小小的基因变化究竟是如何在细胞和突触层面引发一系列问题，进而导致认知缺陷等行为障碍的，一直是科学界亟待解开的谜团。

为了深入探究这一谜题，来自德国于利希研究中心（Research Center Juelich）、亚琛工业大学医院（RWTH Aachen University Hospital）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们通过对野生型（WT）大鼠、携带人类编码多态性 rs16969968 的 α₅SNP 大鼠以及 α₅基因敲除（KO）大鼠进行研究，对比分析了它们内侧前额叶皮质（mPFC）第 6 层（L6）兴奋性神经元的特性。同时，研究人员还在大鼠和人类的皮层 L6 中使用了加兰他敏（galantamine），试图找到恢复相关行为输出的潜在药物靶点。

最终，研究人员取得了一系列重要发现。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为理解神经精神疾病的发病机制和寻找潜在治疗方法提供了新的思路。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是制备大鼠和人类的脑切片，获取研究所需的组织样本；然后进行全细胞记录，精确测量神经元的电生理特性；接着通过组织学染色和形态学 3D 重建技术，观察神经元的形态和树突棘密度；最后运用数据分析方法，对各项数据进行统计分析，得出有意义的结论。

下面来详细看看研究的具体结果：

• 比较 WT、α₅SNP 和 α₅KO 大鼠 mPFC L6 RS 神经元的电生理学和形态学：研究人员发现，α₅KO 大鼠的 L6 RS 神经元静息膜电位最去极化，兴奋性显著增加，输入电阻更高，动作电位（AP）幅度更小且起始时间更长。而 α₅SNP 大鼠的神经元电生理特性与 WT 大鼠相比无显著差异。在形态学方面，α₅SNP 和 α₅KO 大鼠的 L6 RS 神经元树突形态与 WT 大鼠存在明显差异，它们的长顶端树突延伸至 L1 层，基底树突数量更多，α₅SNP 大鼠的基底树突总长度更长。
• α₅ nAChR 亚基的功能存在与 L6 RS 神经元树突棘密度相关：α₅ nAChR 亚基完全缺失会导致 L6 RS 神经元顶端树突棘密度大幅降低，α₅SNP 大鼠的顶端树突棘密度略有下降但不显著，同时，α₅SNP 和 α₅KO 大鼠的基底树突棘密度均显著低于 WT 大鼠。此外，随着 α₅亚基功能表达的降低，自发兴奋性突触后电位（sEPSPs）的频率也逐渐下降。
• *加兰他敏作为 α₅nAChRs 的正向变构调节剂在 L6 RS 神经元中发挥作用：在 WT 大鼠中，加兰他敏可显著增强 ACh 诱导的烟碱反应；在 α₅SNP 大鼠中，加兰他敏能使 ACh 诱导的去极化显著增加，恢复到与 WT 大鼠相似的水平；而在 α₅KO 大鼠中，加兰他敏对 ACh 诱导的反应无显著影响。这表明加兰他敏能特异性调节 α₅*nAChRs 的功能。
• α₅ nAChR 亚基在 L6 RS 神经元而非 BS 神经元中选择性功能性表达：研究发现，L6 中的爆发性放电（BS）神经元与规则放电（RS）神经元相比，烟碱反应明显较弱。α₅亚基缺失会导致 RS 神经元烟碱反应降低，但对 BS 神经元无影响，这表明 BS 神经元中不存在 α₄β₂α₅ nAChRs，且其功能性 nAChR 密度较低。
• 加兰他敏对人类新皮层 6 层 nAChRs 的细胞类型特异性调节：在人类 L6 神经元中，加兰他敏可显著增强 RS 神经元的烟碱反应，但对 BS 神经元无影响。此外，RS 神经元和 BS 神经元在形态上也存在明显差异，RS 神经元具有直立投射的顶端树突，而 BS 神经元形态多样。

综合研究结论和讨论部分，此次研究具有重要意义。研究表明，α₅亚基的缺失或功能部分丧失会导致 L6 RS 神经元的内在膜特性、树突棘密度和树突形态发生显著改变，而 α₅SNP 突变则主要影响树突分布和树突棘密度，不改变内在电生理特性。加兰他敏作为 α₅*nAChRs 的正向变构调节剂，有望成为改善携带 rs16969968 多态性人群中高亲和力 nAChR 功能的潜在药物，这对于治疗认知障碍和尼古丁成瘾，尤其是精神分裂症患者具有重要的临床意义。此外，研究还发现 α₅亚基的功能分布具有细胞类型特异性，这为开发更有针对性的治疗方法提供了理论依据，有助于更精准地治疗神经精神疾病，减少副作用，为相关疾病的治疗开辟了新的方向。