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为探究调节长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）的蛋白质在认知障碍中的变化及作用，研究人员通过诱导 LTP 和 LTD 并进行蛋白质组分析，发现 HTRA2 在其中发挥重要作用，该研究为相关疾病治疗提供了新方向。
在大脑的神奇世界里，学习和记忆的形成依赖于一种神秘的机制 —— 突触可塑性（synaptic plasticity）。长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）作为突触可塑性的重要表现形式，一直是科研人员关注的焦点。然而，目前仍有诸多谜团尚未解开。比如，参与调节 LTP 和 LTD 的蛋白质在认知障碍疾病中会发生怎样的变化？这些变化是否与疾病的发生发展密切相关？为了揭开这些谜团，厦门大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。
研究人员假设，在 LTP 和 LTD 诱导过程中，突触后神经元的蛋白质表达变化中，部分蛋白可能参与并维持 LTP 和 LTD，对突触可塑性至关重要，且这些蛋白的失调可能与认知障碍疾病的发病机制相关。为验证这一假设，他们在海马体 CA3 - CA1 通路分别诱导 LTP 和 LTD，随后对 CA1 区域进行蛋白质组分析。研究发现，在 LTP 和 LTD 过程中，有 20 种差异表达蛋白（DEPs）共享。其中，HtrA 丝氨酸肽酶 2（HTRA2）引起了研究人员的注意，此前虽有研究将其与阿尔茨海默病（AD）等认知障碍疾病联系起来，但它在突触可塑性中的作用尚不明确。
为了深入探究 HTRA2 的功能，研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自中国医学科学院国家发育与功能人脑库、厦门大学附属第一医院厦门脑中心重点实验室等机构的人脑组织裂解物，以及 PS19 小鼠、C57BL/6 野生型小鼠。在实验技术上，运用电生理记录技术分别诱导 LTP 和 LTD，并记录场兴奋性突触后电位（fEPSPs）；通过蛋白质组分析，鉴定差异表达蛋白；利用慢病毒和腺相关病毒（AAV）介导基因过表达或下调，研究其对神经元和小鼠行为的影响；采用免疫印迹（immunoblotting）、免疫染色（immunostaining）等技术检测相关蛋白表达水平123。
研究结果主要分为以下几个方面：
- LTP 和 LTD 筛选出相关蛋白：研究人员成功在 8 月龄野生型小鼠海马体 CA3 - CA1 通路诱导出 LTP 和 LTD。通过蛋白质组分析，在 LTP 样本中鉴定出 136 个差异表达蛋白，在 LTD 样本中鉴定出 112 个差异表达蛋白。对 20 个共享的差异表达蛋白进行生物信息学分析发现，它们参与受体代谢过程、内吞作用和突触小泡循环等与突触可塑性密切相关的生物学过程，以及神经退行性疾病相关通路45。
- HTRA2 下调影响突触功能：HTRA2 主要在神经元和星形胶质细胞中表达。在体外实验中，敲低原代神经元的 HTRA2，显著降低了自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）的频率和幅度，同时减少了 AMPA 受体亚基 GluA2 的蛋白水平和 ATP 生成，表明 HTRA2 下调损害了神经元的线粒体功能和突触功能67。
- HTRA2 下调损害小鼠认知功能：在体内实验中，向 7 月龄或 2 月龄野生型小鼠海马体 CA1 区域注射 AAV - shHTRA2，发现小鼠在 T 迷宫、Y 迷宫、新物体识别和 Morris 水迷宫等行为学测试中表现出认知功能受损。同时，LTP 和 LTD 均受到损害，海马体区域的多种突触蛋白水平降低，甚至出现海马萎缩89。
- HTRA2 在 tau 蛋白病中表达改变：研究人员发现，在 AD 和额颞叶变性伴泛素包涵体（FTLD - U）患者以及 tau 蛋白病模型小鼠（rTG4510 和 PS19 小鼠）的大脑中，HTRA2 表达下降，但在表现出 AD 相关 β - 淀粉样蛋白（Aβ）病理的 5×FAD 小鼠中未改变，提示 HTRA2 可能与 tau 蛋白病理相关1011。
- HTRA2 过表达改善 PS19 小鼠症状：向 6 月龄 PS19 小鼠海马体 CA1 区域注射表达 HTRA2 的慢病毒，发现 HTRA2 过表达部分改善了小鼠的记忆缺陷和 LTP 损伤，降低了 tau 蛋白在 S202/T205、T181 和 S396 位点的磷酸化水平。进一步研究发现，HTRA2 过表达可能通过促进 PP2B 磷酸酶活性来减轻 tau 蛋白过度磷酸化121314。
研究结论表明，HTRA2 在调节突触可塑性和认知功能方面发挥着重要作用，无论是在生理还是病理条件下。并且，研究人员基于 LTP 和 LTD 诱导程序，建立了一种筛选调节突触可塑性蛋白的新策略。这一研究不仅加深了我们对突触可塑性分子机制和认知障碍疾病发病机制的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，具有重要的科学意义和临床价值。
不过，目前关于 HTRA2 与 PP2B 之间的确切分子机制仍有待进一步研究。PP2B 在突触可塑性和 tau 蛋白磷酸化调节中的作用存在争议，HTRA2 究竟如何影响 PP2B 的活性，以及它们之间的相互作用在神经退行性疾病中的具体机制，都需要更多的研究来明确。但总体而言，这项发表在《Translational Psychiatry》上的研究成果为生命科学和健康医学领域在相关疾病的研究上开辟了新的道路，为后续的研究提供了重要的参考依据。
