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这篇综述聚焦巨噬细胞在椎间盘退变（IVDD）中的关键作用。详细阐述了巨噬细胞参与 IVDD 病理过程，如调节炎症平衡、细胞活动、细胞外基质（ECM）代谢等。同时介绍了针对巨噬细胞的治疗策略，为 IVDD 的研究和治疗提供了重要参考。
引言
腰痛（Low Back Pain，LBP）已成为导致残疾的主要原因，椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）是其主要病因之一。椎间盘（Intervertebral Disc，IVD）由髓核（Nucleus Pulposus，NP）、纤维环（Annulus Fibrosus，AF）和软骨终板（Cartilage Endplate，CEP）组成，其特殊结构使其处于无血管且免疫赦免的微环境，在脊柱力学功能中发挥关键作用。
IVDD 是一种复杂的退行性疾病，涉及炎症、细胞丢失、细胞功能衰退和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）代谢失衡等多个病理过程。NP 退变往往是 IVDD 的早期表现，随着病情进展，AF 和 CEP 受损，导致免疫细胞浸润，巨噬细胞在其中发挥着重要作用。目前临床治疗 IVDD 的方法主要是药物和手术干预，但无法逆转椎间盘退变，因此研究通过调节 IVDD 病理微环境来治疗疾病具有重要意义。
巨噬细胞参与 IVDD 的病理过程
巨噬细胞是来源于骨髓单核细胞的重要免疫细胞，参与特异性和非特异性免疫，其激活和极化受多种因素影响。在 IVD 中，M1 巨噬细胞极化与炎症性 IVD 细胞中 NF-κB 通路过度激活密切相关，如 IKKβCA 小鼠模型中，NF-κB 过激活导致 IVD 中 M1 巨噬细胞增多 。晚期退变的 NP 细胞分泌的丝甘蛋白（Serglycin）可通过激活 NF-κB 通路促进巨噬细胞浸润和 M1 极化 。骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）缺乏会增加巨噬细胞招募，激活 NLRP3 炎性小体和 NF-κB 信号通路，加剧 CEP 退变 。退变 NP 细胞来源的外泌体通过转移 miR-27a-3p 诱导巨噬细胞向 M1 极化 。
另一方面，M2 巨噬细胞极化与 IVD 中 TGF-β 表达相关。老年小鼠 IVD 中 TGF-β 和 M2 巨噬细胞标记物 CD206 表达降低，TGF-β 刺激可增加 CD206 表达 。人 NP 细胞表达的 CX3C 趋化因子配体 1（CX3CL1）可通过 JAK2/STAT3 信号通路促进巨噬细胞向 M2 表型极化 。
巨噬细胞浸润指巨噬细胞在组织或器官内聚集的过程。在 IVD 中，退变的 IVD 细胞产生多种趋化因子，吸引巨噬细胞等免疫细胞浸润，进一步分泌细胞因子，加剧 IVD 退变。巨噬细胞在 IVD 中的极性、分布和起源存在异质性。在 IVD 损伤后不同时间点，M1 和 M2 巨噬细胞比例发生动态变化 。在腰椎间盘突出患者的 IVD 样本中，不同区域的巨噬细胞亚型分布不同 。研究还发现，IVD 中的巨噬细胞可能来源于骨髓或附近组织的常驻巨噬细胞 。
炎症在 IVDD 中起核心作用，巨噬细胞浸润后可迅速放大炎症反应。M1 巨噬细胞分泌多种促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-18 等，激活 NF-κB、MAPKs、JAK-STAT、TLR 等信号通路和 NLRP3 炎性小体，形成炎症级联反应，导致慢性炎症和更严重的 IVDD 。TNF-α 可刺激 IVD 细胞产生更多炎症细胞因子，加重炎症环境 。IL-1β 能诱导多种炎症细胞因子产生，促进巨噬细胞迁移 。IL-18 可增强炎症介质表达，沉默 IL-18 可缓解 IVDD 进展 。IL-6 激活 JAK/STAT3 通路，促进 COX-2 和 MMP-13 表达，还能诱导巨噬细胞向 M1 表型极化 。
同时，促炎细胞因子可刺激细胞代谢产生过多活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），引发氧化应激（Oxidative Stress，OS），加速 IVDD 进展。ROS 可激活 M1 巨噬细胞，形成恶性循环 。在 IVDD 进展中，巨噬细胞是与氧化应激密切相关的关键免疫细胞 。
M2 巨噬细胞在 IVDD 的炎症平衡中起有限但重要的抗炎作用，其分泌的 IL-10 和 TGF-β 是调节炎症的主要抗炎因子。IL-10 可抑制多种免疫细胞的促炎活性，减少促炎细胞因子产生 。TGF-β 是多功能细胞因子，通过 TGF-β/Smad 信号通路调节细胞分化、凋亡等过程，在 IVDD 中可减轻炎症和氧化应激 。
炎症微环境影响 IVD 细胞的活动，包括增加异常程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，PCD）、促进细胞衰老和抑制细胞增殖，最终导致 IVD 细胞功能下降和 ECM 代谢异常。IL-1β、TNF-α 等可通过激活相关信号通路诱导 IVD 细胞凋亡和焦亡 。ROS 与铁死亡密切相关，巨噬细胞可诱导 NP 细胞发生铁死亡 。TNF-α 和 IL-1β 可抑制自噬，影响细胞内物质循环 。
TNF-α 和 IL-1 是诱导 NPC 细胞衰老的主要因素 。在炎症微环境中，IVD 细胞增殖受抑制，但也有研究发现细胞异常增殖形成细胞簇 。TNF-α 在 IVDD 中对细胞增殖具有促进和抑制的双重作用 。TGF-β1 可促进 AFCs 和 NPCs 增殖 。
在临床中，部分患者的椎间盘突出部分会自发缩小或消失，这可能与巨噬细胞介导的 IVD 细胞重塑活动有关。M1 巨噬细胞分泌的促炎细胞因子促进 ECM 分解代谢 。M2c 巨噬细胞分泌的外泌体可调节 ECM 代谢平衡，促进 ECM 合成 。
IVDD 进展伴随 NP 组织纤维化，巨噬细胞浸润在其中起作用 。TGF-β/Smad 信号通路在纤维化过程中起关键作用，适度激活可促进 IVD 修复，过度激活则可能导致 IVDD 。
椎间盘源性腰痛（Discogenic Low Back Pain）与 IVDD 密切相关，是由 IVD 结构改变引起的疼痛。巨噬细胞在其中发挥重要作用，M1 巨噬细胞释放促炎细胞因子和神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF），促进神经生长和疼痛产生 。巨噬细胞还可通过释放促炎因子促进神经和血管生成，加剧疼痛 。
巨噬细胞参与终板退变
终板退变是 LBP 的另一个重要原因，终板分为骨终板和软骨终板，CEP 在 IVD 的营养和力学稳定中起关键作用。终板退变可导致 IVD 代谢紊乱和力学功能障碍，同时退变的 CEP 可释放炎症介质，促进 IVDD 进展 。
Modic 改变（Modic Changes，MCs）是椎体终板和相邻骨髓的病理变化，分为 MC1、MC2 和 MC3 三种类型 。MCs 与炎症密切相关，巨噬细胞相关的炎症因子在其中起重要作用 。研究发现痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes，P. acnes）感染可能是 MCs 的重要病因 。
终板损伤包括钙化、侵蚀、骨折和 Schmorl 结节等 。钙化可能是终板损伤和硬化的主要原因，AGEs 和巨噬细胞相关因子在其中起作用 。终板损伤后，巨噬细胞参与炎症反应和疼痛产生 。同时，终板中的 CESCs 可分泌外泌体修复 IVD，但在退变炎症环境下，其修复效果降低 。巨噬细胞参与终板的血管生成和骨重塑过程 。
通过调节巨噬细胞治疗 IVDD 的策略
鉴于巨噬细胞在 IVDD 中的重要作用，研究人员探索了多种调节巨噬细胞的治疗方法，包括化学药物、基因工程、外泌体和组织工程策略等。
在 IVDD 研究中，药物策略旨在通过调节巨噬细胞浸润和炎症反应来缓解病情。例如，针对 C-C 趋化因子受体 1/2（CCR1/2）的拮抗剂可抑制巨噬细胞向 IVD 迁移，减轻炎症 。HSP90 抑制剂 17-AAG 可抑制 M1 巨噬细胞极化，恢复 NPCs 的炎症和代谢状态 。褪黑素（Melatonin，MLT）可诱导 M1 巨噬细胞向 M2 巨噬细胞表型转变，减轻炎症损伤 。虫草素和木兰碱（Magnoflorine，MAG）等也具有抗炎作用，可减轻 IVDD 。
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）可调节炎症微环境，影响 IVDD 进展。PRP 来源的 EVs 可抑制 M1 巨噬细胞极化，促进 M2 巨噬细胞极化，延缓 IVDD 进展 。BMSC-EVs 通过传递 miR-129-5p 或 lncRNA CAHM，抑制巨噬细胞凋亡和 M1 极化，减轻 IVDD 。基因调节可通过干预巨噬细胞极化实现治疗效果，如抑制 DNMT1 可诱导 M2 巨噬细胞极化，减轻 IVDD 。
组织工程策略利用支架作为平台，可同时调节炎症微环境和促进组织再生。例如，阳离子两亲性聚碳酸酯胶束（PC20-PEI600）负载 TrkA-IN-1 可抑制巨噬细胞 M1 极化，减轻 IVD 炎症 。ROS 清除支架负载雷帕霉素可促进 M2 巨噬细胞极化，减轻炎症 。注射型多糖复合水凝胶和生物活性水凝胶支架可调节巨噬细胞极化，促进组织再生 。
结论与展望
目前临床治疗 IVDD 的策略主要是缓解症状，难以有效逆转椎间盘退变。巨噬细胞在 IVDD 过程中起着关键作用，不仅参与 IVD 的炎症反应、细胞活动调节、ECM 代谢和疼痛产生，还与终板退变密切相关。虽然针对巨噬细胞的治疗策略取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如治疗策略的安全性和有效性评估、药物递送问题等。
未来，随着对巨噬细胞研究的深入，有望开发出更多针对 IVDD 的有效治疗方法。同时，研究其他免疫细胞在 IVDD 中的作用，以及探索先进的巨噬细胞调节策略，如 CRISPR-Cas9 技术、靶向巨噬细胞表面受体和阻断外泌体通讯等，将为 IVDD 的治疗提供新的思路和方向。
