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这篇综述聚焦于肥大细胞（MCs）在消化系统肿瘤中的作用。它探讨了 MCs 分泌的介质对肿瘤发展的影响、其在不同阶段胃肠道癌症中的预后意义，以及 MCs 与免疫细胞、肿瘤内细菌的相互作用，为消化系统肿瘤免疫治疗提供新思路。
肥大细胞的基本特性
肥大细胞（Mast cells，MCs）源自骨髓中的 CD34+和 CD117+造血干细胞，多分布于与外界环境接触的组织，如皮肤、呼吸道和消化黏膜等。它具有丰富的分泌颗粒，能表达多种受体，像 c-kit 受体、IgE 受体 FcεRI、G 蛋白偶联受体 X（MRGPRX2）以及 IL-33 受体等。
当配体与 MCs 受体结合后，MCs 可通过脱颗粒释放组胺、蛋白酶（如类胰蛋白酶、糜蛋白酶）等介质，还能从头合成脂质介质（如花生四烯酸），同时产生多种细胞因子、趋化因子，分泌外泌体来调节生物反应。根据表达蛋白的不同，MCs 可分为仅表达类胰蛋白酶的 MCT 和同时表达类胰蛋白酶和糜蛋白酶的 MCTC。
肥大细胞在不同消化肿瘤中的作用
消化系统肿瘤发病率和死亡率较高，全球范围内负担沉重。而 MCs 在其中扮演着复杂角色，既可能促进肿瘤发展，也可能抑制肿瘤进展。
- 口腔癌：口腔癌多为口腔黏膜鳞状细胞癌。MCs 分泌的糜蛋白酶能降解纤维蛋白原和纤连蛋白，激活 MIA 和 MIA2，促进血管和淋巴管生成；分泌的 Secernin-1（SCRN1）通过 TGF-β/Smad3 信号通路促进癌细胞增殖、侵袭和迁移。不过，也有研究表明，肿瘤间质中 MCs 密度高的患者总生存期更长，其具体机制尚不清楚。
- 食管癌：食管癌全球发病率和死亡率较高。生物信息学研究发现，食管鳞状细胞癌患者中，MCs 数量增多与肿瘤进展和低术后生存率相关，可能涉及 E2F 靶点、上皮 - 间质转化、G2/M 检查点、有丝分裂纺锤体动力学以及 TNFA-NFKB 炎症通路等机制，但临床研究显示 MCs 与患者预后无明显关联。
- 胃癌：胃癌由胃黏膜上皮细胞恶变而来，与幽门螺杆菌感染、饮食等因素有关。MCs 分泌的类胰蛋白酶与胃癌淋巴结转移密度和患者预后相关；胃癌细胞可刺激 MCs 分泌 IL-17A 促进肿瘤生长；MCs 还可通过 TNF-α-PD-L1 轴抑制 T 细胞增殖，促进肿瘤发展。
- 小肠癌：小肠癌较为罕见，确诊时多为晚期，预后较差。肠道中的 MCs 分为黏膜 MCs（MMCs）和结缔组织 MCs（CTMCS）。在小肠息肉进展为小肠癌的过程中，MCs 起到促进作用，且 IL-10、IL-33 等细胞因子参与其中。
- 胰腺癌：胰腺癌预后极差，被称为 “癌中之王”。MCs 可通过多种因子促进胰腺癌的发展和炎症进展，如 IL-13、类胰蛋白酶、VEGF 等，在胰腺炎向胰腺癌转变过程中也发挥重要作用。
- 肝癌：肝癌是全球常见恶性肿瘤，死亡率高。在肝癌细胞系中，MCs 对不同细胞系的作用不同，可影响癌细胞的增殖和活性。同时，MCs 的浸润与肝癌患者的临床预后相关，可用于评估患者预后和复发率。
- 胆管癌：胆管癌可发生于胆管各部位，主要为腺癌。肿瘤细胞和胆管内皮细胞分泌的 SCF 可招募 MCs，促进肿瘤进展和血管生成。MCs 在胆管癌中具有双重作用，可能与 MCs 亚型和肿瘤代谢亚型有关。
- 结直肠癌：结直肠癌发病率和死亡率呈上升趋势。单细胞分析显示，MCs 在结直肠癌中作用复杂，不同表达特征的 MCs 具有促癌或抑癌作用。MCs 可通过释放多种因子促进肿瘤发展，但在部分患者中，高 MCs 密度与较好的生存率相关。
肥大细胞与肿瘤浸润免疫细胞的相互作用
肿瘤微环境中浸润的免疫细胞相互作用复杂，MCs 与多种免疫细胞存在密切联系。
- 与成纤维细胞：在胰腺癌中，活化的 MCs 可刺激胰腺星状细胞等成纤维细胞增殖，促进纤维化，降低抗肿瘤治疗效果。
- 与巨噬细胞：在胃肠道肿瘤中，MCs 分泌的趋化因子可招募巨噬细胞并使其极化为 M2 表型，促进肿瘤进展；同时，MCs 分泌的细胞因子也可诱导巨噬细胞 M2 极化，帮助肿瘤逃避免疫监视。
- 与 T 细胞：MCs 释放的组胺和多种细胞因子可调节 T 细胞分化，招募 T 细胞到肿瘤微环境，但在某些情况下，MCs 与 T 细胞的相互作用可抑制 T 细胞的抗肿瘤功能，促进肿瘤免疫逃逸。
- 与 B 细胞：MCs 与 B 细胞通过多种细胞因子、膜结合受体和配体以及颗粒产物相互作用，促进 B 细胞增殖和存活。
- 与髓源性抑制细胞：在肝癌和结肠癌小鼠模型中，MCs 可招募髓源性抑制细胞（MDSCs），并激活它们，促进肿瘤发展。
- 与嗜酸性粒细胞：在多种消化肿瘤的肿瘤微环境中都存在嗜酸性粒细胞。MCs 可分泌 VEGF 等招募嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞释放的物质也可影响 MCs，二者相互作用可能导致慢性炎症。
消化系统肿瘤内细菌与肥大细胞和免疫细胞的相互作用
过去认为胰腺、肝脏等是无菌器官，现在发现其中也存在微生物群。肿瘤内微生物群与肿瘤密切相关，推测消化系统肿瘤内细菌与免疫细胞、MCs 之间存在相互作用。
- 胰腺癌：牙龈卟啉单胞菌和真菌等在胰腺癌中发挥作用，可促进肿瘤进展，同时可能存在与 MCs 相关的多种轴，如牙龈卟啉单胞菌 / 中性粒细胞 / MCs 轴等，但需要进一步验证。
- 结直肠癌：具核梭杆菌在结直肠癌发生中起重要作用，可通过多种机制促进肿瘤发展，还可能存在与 MCs 相关的轴，如具核梭杆菌 / 肿瘤相关中性粒细胞 / MCs 轴等。
- 胃癌：幽门螺杆菌感染与胃癌发展密切相关，其分泌的中性粒细胞激活蛋白（NAP）可促进炎症级联反应，可能存在 HP/MCs 轴等多种与 MCs 相关的轴。
结论
MCs 在消化系统肿瘤中作用多样，但目前对其相关机制的研究仍有不足，包括相关通路、细胞亚群、激活标准、组织定位以及与其他免疫细胞的相互作用等。针对肿瘤中 MCs 的治疗策略主要有针对 MCs 衍生介质、抑制 MCs 激活、沉默 MCs 和减少 MCs 数量等。未来研究特定消化系统癌症中 MCs 的具体作用，以及 MCs 与其他免疫细胞、肿瘤内细菌的相互作用，将为胃肠道肿瘤的临床治疗提供新方向。
